medicine

Xeloda

Laboratório: Roche

Princípio ativo: Capecitabina

Bula

Xeloda
®
Roche
capecitabina
Agente citostático
IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO
Nome do produto:
Xeloda
®
Nome genérico:
capecitabina
Forma farmacêutica, via de administração e apresentações
Comprimidos revestidos de 150 mg. Uso oral. Caixa com 60 comprimidos.
Comprimidos revestidos de 500 mg. Uso oral. Caixa com 120 comprimidos.
USO ADULTO
Composição
Princípio ativo:
Cada comprimido revestido de
Xeloda
®
150 mg contém:
Capecitabina .............................................................150 mg
Cada comprimido revestido de
Xeloda
®
500 mg contém:
Capecitabina .............................................................500 mg
Excipientes
: Lactose anidra, croscarmelose sódica, hipromelose, celulose microcristalina,
estearato de magnésio, dióxido de titânio, talco, óxido de ferro amarelo e óxido de ferro vermelho.
INFORMAÇÕES AO PACIENTE
Solicitamos a gentileza de ler cuidadosamente as informações abaixo. Caso não esteja seguro a
respeito de determinado item, favor informar ao seu médico.
1. AÇÃO DO MEDICAMENTO
Xeloda
®
pertence ao grupo de drogas denominadas “agentes citostáticos”, que interrompem o
crescimento das células tumorais ou cancerígenas.
Xeloda
®
contém a substância ativa
capecitabina, que é transformada no organismo (principalmente nos tecidos tumorais) em um
agente citostático.
2. INDICAÇÕES DO MEDICAMENTO
Xeloda
®
é prescrito pelos médicos para o tratamento de câncer de mama e de câncer de cólon e
reto (que são partes do intestino) em determinadas condições.
Câncer de mama
Xeloda
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em combinação com docetaxel está indicado para o tratamento de pacientes com
câncer de mama metastático após falha da quimioterapia citotóxica contendo antraciclina.
Xeloda
®
está indicado em monoterapia no tratamento de pacientes com câncer de mama
metastático resistente a regimes de quimioterapia com paclitaxel e antraciclina, ou
resistente a paclitaxel para pacientes em que a terapia adicional com antraciclina não está
indicada, por exemplo, pacientes que receberam doses cumulativas de 400 mg/m
2
de
doxorrubicina ou equivalente. Define-se resistência como progressão da doença na
vigência do tratamento, com ou sem resposta inicial, ou recorrência nos 6 meses após
término do tratamento adjuvante com antraciclina ou regimes contendo antraciclina.
Câncer colorretal:
Xeloda
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é indicado em monoterapia no tratamento adjuvante de pacientes com câncer
colorretal Dukes’ C (estágio III), submetidos à ressecção completa do tumor primário, nos
casos em que haja preferência para terapia com fluoropirimidinas.
Xeloda
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demonstrou
não inferioridade ao 5-FU/LV no que se refere à sobrevida livre de progressão. Embora
nem
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®
nem quimioterapia combinada prolonguem a sobrevida global, a
quimioterapia combinada tem demonstrado uma melhor sobrevida livre de progressão se
comparada ao 5-FU/LV. O médico deve considerar estes resultados ao prescrever
Xeloda
®
em monoterapia no tratamento adjuvante do câncer colorretal Dukes’ C.
Xeloda
®
é indicado no tratamento de primeira linha de pacientes com carcinoma colorretal
metastático, nos casos em que haja preferência para terapia com fluoropirimidinas. A
quimioterapia combinada tem demonstrado benefício na sobrevida se comparado à
monoterapia com 5-FU/LV. O uso de
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ao invés de 5-FU/LV em combinação não foi
adequadamente estudado para assegurar segurança ou a manutenção da vantagem de
sobrevida.
3. RISCOS DO MEDICAMENTO
Contra-indicações
Existem algumas condições em que o uso de
Xeloda
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está contra-indicado, como em pacientes
que tenham alergia conhecida a determinados medicamentos ou sejam portadores de
determinadas doenças.
Você não deve tomar
Xeloda
®
caso possua alergia conhecida a qualquer um de seus
componentes. Portanto, deve informar ao seu médico caso saiba que possui alergia ou
hiperreatividade a
Xeloda
®
.
Informe ao seu médico sobre qualquer medicamento que esteja usando, antes do início ou
durante o tratamento.
Xeloda
®
não deve ser administrado com sorivudina ou com seus análogos quimicamente
semelhantes, assim como brivudina (vide “Interações medicamentosas”).
Antes de iniciar o tratamento, certifique-se de que seu médico saiba que você tem:
- doenças do fígado ou dos rins;
- outras doenças.
Converse com o seu médico caso tenha dúvidas a respeito das possíveis contra-indicações de
Xeloda
®
.
Advertências e precauções
Interrupção do tratamento:
Seu médico pode solicitar que você deixe de tomar
Xeloda
®
durante
algum tempo (ou que tome menor quantidade do mesmo, caso desenvolva qualquer efeito
colateral de difícil controle).
Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.
Xeloda
®
foi prescrito a você individualmente e, sob nenhuma circunstância, você deve dar
Xeloda
®
para qualquer outra pessoa.
Principais interações medicamentosas
Antes de iniciar o tratamento, certifique-se de que o seu médico sabe que você está tomando
outros medicamentos (inclusive aqueles não prescritos por um médico). Isso é extremamente
importante porque, ao tomar mais de um medicamento simultaneamente, você poderá estar
diminuindo ou aumentando os efeitos dos medicamentos.
Avise o seu médico se estiver tomando anticoagulantes ou fenitoína.
Alterações nos resultados de exames laboratoriais
Xeloda (capecitabina)
Notificaço da Alteraço do Texto de Bula/ CDS 6.0
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Normalmente o médico solicita que os pacientes sejam submetidos a exames laboratoriais
periodicamente.
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®
pode causar alterações nos exames laboratoriais e seu médico saberá
como proceder adequadamente nesses casos. Siga corretamente a orientação do seu médico
com relação às doses e eventuais interrupções de tratamento.
Gravidez e amamentação
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.
Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.
Não foram realizados estudos com mulheres grávidas usando
Xeloda
®
,
porém, com base nas
propriedades farmacológicas e toxicológicas de
Xeloda
®
, presume-se que
Xeloda
®
possa causar
dano para o feto se administrado a mulheres grávidas.
Antes de iniciar o tratamento, você deve informar a seu médico caso esteja grávida, caso pense
que está grávida ou caso pretenda engravidar. Você não deve tomar
Xeloda
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caso esteja grávida
ou pense que poderia estar.
Você não deve amamentar caso esteja tomando
Xeloda
®
.
Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas, quando for o caso.
Não foram realizados estudos sobre os efeitos de
Xeloda
®
sobre a capacidade de dirigir e operar
máquinas.
Este medicamento é contra-indicado para crianças.
Informe ao médico ou cirurgião-dentista o aparecimento de reações indesejáveis.
Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro
medicamento.
Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua
saúde.
4. MODO DE USO
Aspecto físico
Os comprimidos de
Xeloda
®
são de cor rosa
Cuidados de administração
Xeloda
®
somente deve ser usado quando receitado por médico. Tomar os comp rimidos pela manhã
e à noite, 30 minutos após as refeições. Ingerir os comprimidos com água, sem mastigá-los.
Doses
Seu médico prescreverá a dose adequada, dependendo da natureza de sua doença, de seu peso
corpóreo e de sua resposta individual a
Xeloda
®
. Seu médico o informará sobre a quantidade
correta de comprimidos que você deverá tomar pela manhã e à noite. Não mude as doses por sua
conta. Em alguns casos, pode ser necessário reduzir a dose e seu médico saberá identificar essa
situação para orientá-lo adequadamente.
Duração do tratamento
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A duração do tratamento com
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®
varia, dependendo da natureza de sua doença e de sua
resposta individual ao tratamento. Seu médico a informará sobre quando você deve parar de
tomar
Xeloda
®
.
Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do
tratamento.
Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.
Não use o medicamento com o prazo de validade vencido. Antes de usar observe o aspecto
do medicamento.
Este medicamento não pode ser partido ou mastigado.
5. REAÇÕES ADVERSAS
Informe ao seu médico sobre o aparecimento de reações desagradáveis.
Adicionalmente aos efeitos benéficos de
Xeloda
®
, é possível que ocorram efeitos indesejados
durante o tratamento, mesmo quando usado conforme a prescrição médica. Os efeitos
indesejados comumente ocorrem no início do tratamento. As reações indesejáveis mais comuns
são diarréia, perda de apetite, náuseas, vômitos, feridas na boca, vermelhidão, formigamento,
inchaço e adormecimento das palmas das mãos e plantas dos pés.
Esses efeitos colaterais normalmente melhoram rapidamente (dentro de 2-3 dias) se o tratamento
com
Xeloda
®
for interrompido; o tratamento poderá, então, ser reiniciado, de acordo com as
instruções de seu médico. Caso perceba qualquer um desses efeitos, você deve informar ao seu
médico imediatamente a respeito.
Diarréia
: caso você tenha mais de 4 evacuações por dia e diarréia durante a noite, pare de tomar
Xeloda
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imediatamente e procure seu médico para obter orientação adicional.
Você pode
perder o apetite
e ficar com
náusea
devido ao uso de
Xeloda
®
. Caso você perceba
que a quantidade de alimentos que você ingere diariamente está muito menor do que a normal,
procure o seu médico para obter informações adicionais.
Você poderá
vomitar
enquanto estiver tomando
Xeloda
®
. Caso vomite mais do que uma vez
durante um período de 24 horas, pare de tomar
Xeloda
®
imediatamente e procure seu médico
para obter orientação adicional.
Algumas vezes,
Xeloda
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poderá causar formigamento, adormecimento, inchaço ou
avermelhamento nas palmas das
mãos
e nas plantas dos
pés
. Caso os sintomas se agravem,
com presença de DOR e inchaço ou bolhas, pare de tomar
Xeloda
®
imediatamente e procure seu
médico para obter orientação adicional.
Pode acontecer avermelhamento ou feridas na parte interna da boca. Caso você tenha feridas
DOLORIDAS, pare de tomar
Xeloda
®
imediatamente e procure seu médico para obter orientação
adicional.
Foram observados outros efeitos colaterais menos comuns e normalmente leves, como erupções
cutâneas, perda leve de cabelo, fadiga, febre, fraqueza, sonolência, cefaléia, dormência ou
sensações de formigamento, alterações do paladar, tontura, insônia, inchaço das pernas, perda
do apetite e desidratação.
Caso você esteja preocupado a respeito destes ou de qualquer outro efeito inesperado, consulte o
seu médico.
Atenção: este é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e
segurança aceitáveis para comercialização, efeitos indesejáveis e não conhecidos podem
ocorrer. Neste caso, informe ao seu médico.
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6. CONDUTA EM CASO DE SUPERDOSE
As manifestações agudas de superdose incluem náusea, vômitos, diarréia, inflamação das
mucosas, irritação e sangramento gastrintestinal, e alterações no sangue.
Em casos de superdose aguda, interromper o uso de
Xeloda
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imediatamente e procurar orientação
do seu médico.
7. CUIDADOS DE CONSERVAÇÃO
Cuidados de armazenamento
Mantenha este medicamento sempre dentro da embalagem original, devidamente fechada, em
temperatura ambiente (temperatura entre 15° e 30ºC).
Prazo de validade
Este medicamento possui prazo de validade a partir da data de fabricação (vide embalagem externa
do produto). O uso de qualquer remédio com prazo de validade vencido não é aconselhável, podendo
ser prejudicial à sua saúde.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
1. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
Farmacodinâmica
Mecanismo de ação
A capecitabina é um agente citotóxico, derivado do carbamato de fluoropirimidina, tumor-ativado e
tumor-seletivo, que foi planejado para administração oral. A capecitabina é atóxica
in vitro
, porém,
in vivo,
a mesma
é seqüencialmente convertida para a fração citotóxica 5-fluorouracil (5-FU) que,
por sua vez, é metabolizada adicionalmente. A formação de 5-FU é catalizada preferencialmente
no tumor por um fator angiogênico associado ao tumor, denominado timidina-fosforilase
(ThyPase), minimizando assim a exposição dos tecidos sadios do organismo ao 5-FU sistêmico. A
biotransformação enzimática seqüencial da capecitabina para 5-FU leva a maiores concentrações
dentro dos tecidos do tumor. Após a administração oral de capecitabina para pacientes com
câncer colorretal (N = 8), a relação entre a concentração nos tumores colorretais e nos tecidos
adjacentes foi de 3,2 (variação de 0,9 a 8,0). A relação entre a concentração de 5-FU no tumor e
no plasma foi de 21,4 (variação de 3,9 a 59,9), enquanto a relação entre os tecidos saudáveis e o
plasma foi de 8,9 (variação de 3,0 a 25,8). Foi medida a atividade da timidina-fosforilase,
observando-se que a mesma é 4 vezes maior no tumor colorretal primário do que no tecido
adjacente normal.
Outras pesquisas demonstraram que diversos tumores humanos, como câncer de mama, gástrico,
colorretal, câncer de colo de útero e ovariano, apresentam nível de timidina-fosforilase maior
(capaz de converter 5'-DFUR [5'-deoxi-5-fluorouridina] em 5-FU) do que os tecidos normais
correspondentes.
Xeloda (capecitabina)
Tanto as células normais quanto as células tumorais, metabolizam o 5-FU para monofosfato de 5-
fluoro-2-desoxiuridina (FdUMP) e trifosfato de 5-fluorouridina (FUTP). Estes metabólitos causam
dano à célula através de dois mecanismos diferentes. Inicialmente, o FdUMP e o cofator folato
N5-10-metileno-tetrahidrofolato ligam-se à timidilato sintetase (TS) para formar um complexo
ternário covalente. Esta ligação inibe a formação de timidilato a partir do uracil. O timidilato é o
precursor necessário do trifosfato de timidina, que por sua vez, é essencial para a síntese de
DNA, de forma que uma deficiência deste composto pode inibir a divisão celular. Em segundo
lugar, as enzimas nucleares de transcrição podem incorporar FUTP erroneamente, no lugar do
trifosfato de uridina (UTP) durante a síntese de RNA. Esse erro metabólico pode interferir com o
processamento do RNA e com a síntese protéica.
Notificaço da Alteraço do Texto de Bula/ CDS 6.0
JAN/2008
F.REG.004.03
Farmacocinética
Absorção
Após administração oral, a capecitabina é rápida e extensamente absorvida, seguida de extensa
conversão para os metabólitos, 5’-deoxi-5-fluorocitidina (5’-DFCR) e 5’-DFUR. A administração
com alimentos diminui a taxa de absorção da capecitabina, porém com mínimo efeito sobre as
áreas sob a curva (AUCs) do 5’-DFUR e de seu metabólito subseqüente 5-FU. Com a dose de
1250 mg/m
2
no décimo-quarto dia de administração após a ingestão de alimentos, as
concentrações plasmáticas de pico (C
máx
em mcg/mL) para a capecitabina, 5´-DFCR, 5´DFUR, 5-
FU e FBAL foram 4,47; 3,05; 12,1; 0,95 e 5,46, respectivamente. Os tempos para as
concentrações plasmáticas de pico (T
máx
em horas) foram 1,50; 2,00; 2,00; 2,00 e 3,34. Os valores
da AUC
0-
?
em mcg x h/mL foram 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 e 36,3.
Distribuição
Ligação protéica
Estudos realizados com plasma humano
in vitro
determinaram que as ligações da capecitabina,
5´-DFCR, 5´-DFUR e 5-FU às proteínas, principalmente à albumina, foram de 54%, 10%, 62% e
10% respectivamente.
Metabolismo
A capecitabina é metabolizada inicialmente, através da carboxilesterase hepática, para 5’-DFCR,
a qual é convertida a seguir em 5’-DFUR através da citidina-desaminase, localizada
principalmente no fígado e nos tecidos tumorais.
A formação de 5-FU ocorre preferencialmente no tumor pela ação do fator angiogênico associado
ao tumor, dThdPase (timidina-fosforilase), minimizando assim a exposição sistêmica dos tecidos
sadios do organismo ao 5-FU sistêmico.
A AUC plasmática do 5-FU é 6 a 22 vezes menor do que aquela observada após a administração
intravenosa em
bolus
de 5-FU (dose de 600 mg/m
2
). Os metabólitos da capecitabina tornam-se
citotóxicos somente após sua conversão para 5-FU e para anabólitos do 5-FU. (vide
“Farmacodinâmica”).
O 5-FU é então catabolizado dando origem aos metabólitos inativos diidro-5-fluoruracil (FUH2),
ácido 5-fluoro-ureidopropiônico (FUPA) e
a
-fluoro-
ß
-alanina (FBAL), via diidropirimidina
desidrogenase (DPD), a qual é limitante da taxa.
Eliminação
As meias-vidas de eliminação (t
1/2
em horas) da capecitabina, 5´-DFCR, 5´-DFUR, 5-FU e FBAL
foram de 0,85; 1,11; 0,66; 0,76 e 3,23 respectivamente. A farmacocinética da capecitabina foi
avaliada em uma faixa de dose de 502 - 3514 mg/m
2
/dia. Os parâmetros da capecitabina, 5´-
DFCR e 5´-DFUR medidos nos dias 1 e 14 foram similares. A AUC de 5-FU foi 30% - 35% maior
no dia 14, mas não aumentou subseqüentemente (dia 22). Com doses terapêuticas, a
farmacocinética da capecitabina e de seus metabólitos foi proporcional à dose, exceto para 5-FU.
Após sua administração oral, os metabólitos da capecitabina são recuperados principalmente na
urina. 95,5% da dose de capecitabina administrada são recuperados na urina. A excreção fecal é
mínima (2,6%). O principal metabólito excretado na urina é FBAL, que representa 57% da dose
administrada. Aproximadamente 3% da dose administrada são excretados na urina como droga
não modificada.
Terapia combinada
Os estudos fase I para avaliação dos efeitos de
Xeloda
®
sobre a farmacocinética, tanto do
docetaxel como do paclitaxel e vice-versa, não demonstraram efeitos do
Xeloda
®
sobre a
farmacocinética do docetaxel ou do paclitaxel (C
máx
e AUC), assim como nenhum efeito do
docetaxel ou do paclitaxel sobre a farmacocinética do 5´-DFUR (o metabólito mais importante da
capecitabina).
Xeloda (capecitabina)
Notificaço da Alteraço do Texto de Bula/ CDS 6.0
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F.REG.004.03
Farmacocinética em situações clínicas especiais
A análise farmacocinética da população foi realizada após o tratamento de 505 pacientes,
portadores de câncer colorretal, com
Xeloda
®
, na dose de 1250 mg/m
2
duas vezes ao dia. Sexo,
presença ou ausência de metástases hepáticas ao diagnóstico, performance status de Karnofsky,
bilirrubina total, albumina sérica, TGO e TGP, não tiveram efeito estatístico significante na
farmacocinética do 5’-DFUR, 5-FU e FBAL. Pacientes com insuficiência hepática em decorrência
de metástases hepáticas.
Nenhum efeito clinicamente significante foi observado na bioativação e farmacocinética da
capecitabina em pacientes portadores de câncer com insuficiência hepática leve a moderada
devida a metástases hepáticas (vide “Instruções especiais de dosagem”).
Não há dados farmacocinéticos de pacientes com insuficiência hepática grave.
Pacientes com insuficiência renal
Com base em estudo farmacocinético em pacientes com câncer e insuficiência renal leve a grave,
não há evidência de efeito do
clearance
de creatinina sobre a farmacocinética da droga intacta e
do 5-FU. Foi constatado que o
clearance
de creatinina influencia a exposição sistêmica ao 5´-
DFUR (35% de aumento da AUC quando o
clearance
de creatinina diminui em 50%) e ao FBAL
(aumento de 114% da AUC quando o
clearance
de creatinina diminui em 50%). O FBAL é um
metabólito sem atividade antiproliferativa; o 5´-DFUR é um precursor direto do 5-FU (vide
“Instruções especiais de dosagem” e “Advertências”).
Idosos
Baseado na análise farmacocinética da população, a qual incluiu pacientes com a idade variando
de 27 a 86 anos, sendo 234 (46%) pacientes com idade superior ou igual a 65 anos, a idade não
teve influência na farmacocinética do 5’-DFUR e 5-FU. A AUC do FBAL aumentou com a idade
(20% de aumento na idade resultou em 15% de aumento na AUC do FBAL). Este aumento
provavelmente é devido a uma alteração na função renal (vide acima “Pacientes com insuficiência
renal”).
Raça
Baseado na análise farmacocinética da população, que incluiu 455 pacientes brancos (90,1%), 22
pacientes negros (4,4%) e 28 pacientes de outra raça ou etnia (5,5%), não houve diferenças
quanto à farmacocinética entre pacientes negros e brancos.
2. RESULTADOS DE EFICÁCIA
Monoterapia - Carcinoma colorretal
Os dados de um estudo clínico controlado de fase III, multicêntrico, randomizado, em pacientes
com câncer de cólon em estágio III (Dukes C) suportam o uso de
Xeloda
®
como tratamento
adjuvante de pacientes com câncer de colorretal (X-Act Study). Neste estudo, 1987 pacientes
foram randomizados para receberem tratamento com
Xeloda
®
(1250 mg/m
2
duas vezes ao dia,
durante 2 semanas, seguido por um período de descanso de 1 semana, e administrado em ciclos
a cada 3 semanas, durante 24 semanas), ou 5-FU e Leucovorin
®
(ácido folínico) (esquema de
tratamento Mayo: 20 mg/m
2
de Leucovorin
®
(ácido folínico) endovenoso seguido por 425 mg/m
2
endovenoso em bolo de 5-FU, nos dias 1 a 5, a cada 28 dias durante 24 semanas).
Xeloda
®
foi
pelo menos equivalente ao 5-FU/LV endovenoso na sobrevida livre de doença (p=0,0001),
margem de não – inferioridade de 1,2. Em toda a população randomizada, os testes para
diferença entre
Xeloda
®
e 5-FU/LV na sobrevida livre de doença, sobrevida global e sobrevida
livre de recidiva mostraram proporção de risco de 0,88 (IC de 95%, 0,77 -1,01; p= 0,68) e 0,86,
respectivamente. O acompanhamento médio no momento da análise foi de 6,9 anos.
(1)
Os dados de dois estudos clínicos com desenho idêntico, multicêntricos, randomizados,
controlados, de fase III, proporcionam suporte para o uso de
Xeloda
®
como tratamento de
primeira escolha do câncer colorretal metastático. Nestes estudos, 603 pacientes foram
randomizados para o tratamento com
Xeloda
®
(1250 mg/m
2
duas vezes ao dia durante 2
Xeloda (capecitabina)
Notificaço da Alteraço do Texto de Bula/ CDS 6.0
JAN/2008
F.REG.004.03
semanas, seguido de um período de descanso de uma semana e sendo administrado como ciclo
de 3 semanas). Outros 604 pacientes foram randomizados para o tratamento com 5-FU e
Leucovorin
®
(ácido folínico) (regime Mayo: 20 mg/m
2
de Leucovorin
®
(ácido folínico) EV seguido de
425 mg/m
2
EV de 5-FU em
bolus
, nos dias 1 a 5, a cada 28 dias).
Os índices de resposta objetiva global em toda a população randomizada (avaliação do
pesquisador) foi 25,7% (
Xeloda
®
)
vs. 16,7% (regime Mayo); p < 0,0002. A mediana do tempo para
progressão foi de 140 dias (
Xeloda
®
) vs. 144 dias (regime Mayo). A mediana da sobrevida foi de
392 dias (
Xeloda
®
)
vs. 391 dias (regime Mayo).
(2,3)
Terapia combinada - Câncer de mama
Os dados de um estudo clínico multicêntrico, randomizado, controlado, de fase lll proporcionam
suporte à utilização de
Xeloda
®
para o tratamento de pacientes com câncer de mama metastático
ou localmente avançado, em combinação com docetaxel, após insucesso de quimioterapia
citotóxica incluindo uma antraciclina. Neste estudo, 255 pacientes foram randomizados para
tratamento com
Xeloda
®
(1250 mg/m
2
duas vezes ao dia durante 2 semanas, seguido de um
período de descanso de 1 semana) e docetaxel (75 mg/m
2
como infusão venosa de 1 hora a cada
3 semanas). Outros 256 pacientes foram randomizados para tratamento com docetaxel
isoladamente (100 mg/m
2
como infusão intravenosa de 1 hora a cada 3 semanas). A sobrevida foi
superior no grupo tratado com a combinação
Xeloda
®
+ docetaxel (p = 0,0126). A mediana da
sobrevida foi de 442 dias [
Xeloda
®
+ docetaxel] vs. 352 dias (docetaxel isoladamente). Os índices
de resposta objetiva global em toda a população randomizada (avaliação do pesquisador) foram
41,6% [
Xeloda
®
+ docetaxel] vs. 29,7% (docetaxel somente); p = 0,0058. O tempo para a
progressão da doença ou morte foi superior no grupo tratado com a combinação
Xeloda
®
+
docetaxel (p < 0,0001). A mediana do tempo até a progressão foi de 186 dias [
Xeloda
®
+
docetaxel] vs. 128 dias (docetaxel isoladamente).
(6)
Monoterapia - Carcinoma de mama
Os dados de dois estudos clínicos multicêntricos, de fase ll proporcionam suporte ao uso de
Xeloda
®
em monoterapia para o tratamento de pacientes com câncer de mama metastático ou
localmente avançado após insucesso de um taxano e de regime quimioterápico contendo
antraciclina, ou, para aqueles pacientes nos quais a terapia adicional com antraciclina não está
indicada. Nestes estudos, um total de 236 pacientes foi tratado com
Xeloda
®
(1250 mg/m
2
duas
vezes ao dia durante 2 semanas seguido de um período de descanso de 1 semana). Os índices
de resposta objetiva global (avaliação do pesquisador) foram 20% (primeiro estudo) e 25%
(segundo estudo). A mediana do tempo até a progressão foi de 93 e de 98 dias. A mediana da
sobrevida foi de 384 e de 373 dias.
(5,6)
Referências Bibliográficas
1. Twelves C., Wong A., Nowacki M. P., Abt M., Burris H. III, et al. Capecitabine as Adjuvant Treatment for
Stage III Colon Cancer. N Engl J Med; 352:2696-2704, 2005.
2. Hoff PM, Ansari R, Batist G, et al. Comparison of Oral Capecitabine Versus Intravenous Fluorouracil Plus
Leucovorin as First-Line Treatment in 605 Patients With Metastatic Colorectal Cancer: Results of a
Randomized Phase III Study. JCO : 2282-2292, 2001.
3. Van Cutsem E, Twelves C, Cassidy J, et al. Oral Capecitabine Compared With Intravenous Fluorouracil
Plus Leucovorin in Patients With Metastatic Colorectal Cancer: Results of a Large Phase III Study. JCO
4097-4106, 2001.
4. O`Shaugnessy J, Miles D, Vukelja S et al. Superior survival with capecitabine plus docetaxel combination
therapy in antracycline-pretreated patients with advanced breast cancer: phase III trial resultes. JCO; 20:
2812-23, 2002.
5. Blum J L , Jones SE, Buzdar AU et al. Multicenter phase II study of Capecitabine in paclitaxel refractory
MBC. JCO; 17: 485-93,1999.
Xeloda (capecitabina)
Notificaço da Alteraço do Texto de Bula/ CDS 6.0
JAN/2008
F.REG.004.03
6. Blum JL, Dieras V, Lo Rosso PM, et al. Multicenter phase II study of oral capecitabine in taxane
pretreated metastatic breast carcinoma patients. Cancer; 92: 1759-68, 2001.
3. INDICAÇÕES
Câncer de mama
Xeloda
®
em combinação com docetaxel está indicado para o tratamento de pacientes com
câncer de mama metastático, após falha da quimioterapia citotóxica contendo antraciclina.
Xeloda
®
está indicado em monoterapia no tratamento de pacientes com câncer de mama
metastático resistente a regimes de quimioterapia com paclitaxel e antraciclina, ou
resistente a paclitaxel para pacientes em que a terapia adicional com antraciclina não está
indicada, por exemplo, pacientes que receberam doses cumulativas de 400 mg/m
2
de
doxorrubicina ou equivalente. Define-se resistência como progressão da doença na
vigência do tratamento, com ou sem resposta inicial, ou recorrência nos 6 meses após
término do tratamento adjuvante com antraciclina ou regimes contendo antraciclina.
Câncer colorretal
Xeloda
®
é indicado em monoterapia no tratamento adjuvante de pacientes com câncer
colorretal Dukes’ C (estágio III), submetidos à ressecção completa do tumor primário, nos
casos em que haja preferência para terapia com fluoropirimidinas.
Xeloda
®
demonstrou
não inferioridade ao 5-FU/LV no que se refere à sobrevida livre de progressão. Embora
nem
Xeloda
®
nem quimioterapia combinada prolonguem a sobrevida global, a
quimioterapia combinada tem demonstrado uma melhor sobrevida livre de progressão se
comparada ao 5-FU/LV. O médico deve considerar estes resultados ao prescrever
Xeloda
®
em monoterapia no tratamento adjuvante do câncer colorretal Dukes’ C.
Xeloda
®
é indicado no tratamento de primeira linha de pacientes com carcinoma colorretal
metastático, nos casos em que haja preferência para terapia com fluoropirimidinas. A
quimioterapia combinada tem demonstrado benefício na sobrevida se comparado à
monoterapia com 5-FU/LV. O uso de
Xeloda
®
ao invés de 5-FU/LV em combinação não foi
adequadamente estudado para assegurar segurança ou a manutenção da vantagem de
sobrevida.
4. CONTRA INDICAÇÕES
Xeloda
®
está contra-indicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida à capecitabina ou a
quaisquer dos demais componentes da fórmula do produto.
Xeloda
®
está contra-indicado em pacientes que apresentem história de reações graves e
inesperadas à terapia com fluoropirimidinas ou com hipersensibilidade conhecida ao fluorouracil.
Como as outras fluoropirimidinas,
Xeloda
®
está contra-indicado em pacientes com conhecida
deficiência de DPD (diidropirimidina desidrogenase).
Xeloda
®
não deve ser administrado com sorivudina ou com seus análogos quimicamente
semelhantes, tal como brivudina (veja “Interações medicamentosas”).
Xeloda
®
está contra-indicado em pacientes com insuficiência renal grave (
clearance
de creatinina
abaixo de 30 mL/min).
As contra-indicações do docetaxel também se aplicam à combinação
Xeloda
®
+ docetaxel.
5. MODO DE USAR E CUIDADOS DE CONSEVAÇÃO DEPOIS DE ABERTO
Condições de conservação: Manter este medicamento sempre dentro da embalagem original,
devidamente fechada, em temperatura ambiente (temperatura entre 15 e 30ºC) e fora da visão e
do alcance das crianças.
Modo de usar: tomar os comprimidos pela manhã e à noite, até 30 minutos após as refeições.
Ingerir os comprimidos com água, sem mastigá-los.
Xeloda (capecitabina)
Notificaço da Alteraço do Texto de Bula/ CDS 6.0
JAN/2008
F.REG.004.03
Este medicamento não deve ser usado depois da data de validade (VAL) impressa na
embalagem.
Via de administração: oral.
6. POSOLOGIA
Dosagem recomendada
Os comprimidos de
Xeloda
®
devem ser ingeridos sem mastigar, com água, até 30 minutos após a
refeição.
Monoterapia
A dose recomendada para monoterapia de
Xeloda
®
é 1250 mg/m
2
administradas 2 vezes ao dia
(pela manhã e à tarde; equivalente a 2500 mg/m
2
de dose total diária) por 14 dias, seguidos de
sete dias de descanso.
Em combinação com
câncer de mama
Em combinação com docetaxel, a dose recomendada de
Xeloda
®
é de 1250 mg/m
2
administradas
2 vezes ao dia (pela manhã e à noite; equivalente a 2500 mg/m
2
de dose total diária) por 14 dias,
seguidos de sete dias de descanso associada ao docetaxel 75 mg/m
2
em infusão endovenosa
durante 1 hora, a cada 3 semanas. A pré-medicação, de acordo com a bula de docetaxel, deve
ser iniciada antes da administração de docetaxel para os pacientes que o estiverem recebendo
em combinação com
Xeloda
®
.
Xeloda
®
é administrado de acordo com a superfície corpórea. A tabela 1 mostra exemplos de
cálculos da dosagem recomendada e da dosagem reduzida, (vide item
Ajuste na dosagem
durante o tratamento
) para uma dose inicial de 1250 mg/m
2
.
Tabela 1. Cálculo da dose de Xeloda
®
, de acordo com a superfície corpórea, para uma dose
inicial de 1250 mg/m
2
de Xeloda
®
:
Nível de dosagem 1250 mg/m
2
(duas vezes ao dia)
Dose completa
1250 mg/m
2
Número de
comprimidos de 150
mg e/ ou 500 mg por
administração (cada
administração pela
manhã ou à noite)
Dose reduzida
(75%)
950 mg/m
2
Dose reduzida
(50%)
625 mg/m
2
Superfície
corpórea (m
2
)
Dose por
administração
(mg)
150 mg
500 mg
Dose por
administração (mg)
Dose por
administração (mg)
= 1,26
1500
- 3
1150
800
1,27 – 1,38
1650
1 3
1300
800
1,39 – 1,52
1800
2 3
1450
950
1,53 – 1,66
2000
- 4
1500
1000
1,67 – 1,78
2150
1 4
1650
1000
1,79 – 1,92
2300
2 4
1800
1150
1,93 – 2,06
2500
- 5
1950
1300
2,07 – 2,18
2650
1 5
2000
1300
= 2,19
2800
2 5
2150
1450
Ajustes na dosagem durante o tratamento
Xeloda (capecitabina)
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A toxicidade causada pela administração de
Xeloda
pode ser controlada por tratamento
sintomático e/ou modificação da dose de
Xeloda
®
(interrupção do tratamento ou redução da
dose). Uma vez que a dose foi reduzida, ela não deve ser aumentada posteriormente.
No caso de toxicidades em que o médico prescritor considere que é improvável um agravamento
ou risco de vida, o tratamento pode ser continuado na mesma dosagem sem redução ou
interrupção.
Não são recomendadas modificações de dosagem para eventos grau 1. A terapia com
Xeloda
®
deve ser interrompida se um evento adverso, grau 2 ou 3 acontecer. Uma vez que o evento
adverso foi solucionado ou diminuiu de intensidade para grau 1, a terapia com
Xeloda
®
pode ser
reiniciada com dose total ou conforme ajuste de dose conforme a Tabela 2. Se um evento grau 4
acontecer, a terapia deve ser descontinuada ou interrompida até que o evento tenha sido
solucionado ou diminuído para grau 1 quando a terapia deve ser reiniciada com 50% da dose
original. Os pacientes tratados com
Xeloda
®
devem ser informados sobre a necessidade de
interromper o tratamento imediatamente se ocorrer toxicidade grave ou moderada. As doses de
capecitabina não recebidas devido à toxicidade não são substituídas.
Hematologia: Os pacientes com contagens de neutrófilos na avaliação inicial basal < 1,5 x 10
9
/L
e/ou com contagem de plaquetas < 100 x 10
9
/L, não devem ser tratados com
Xeloda
®
. Caso
avaliações laboratoriais não-programadas durante um ciclo de tratamento mostrem toxicidade
hematológica de grau 3 ou 4, o tratamento com
Xeloda
®
deve ser interrompido.
A tabela a seguir mostra as modificações de dose recomendadas após uma toxicidade:
Tabela 2. Recomendação de redução de dose para Xeloda
®
Toxicidade
graus conforme
o NCIC *
Alteração de dose durante um ciclo
de tratamento
Ajuste de dose para o
próximo ciclo
(% da dose inicial)
Grau 1
Manter o nível de dosagem
Manter o nível de
dosagem
Grau 2
- 1ª ocorrência Interrompa até resolução para graus 0-1
100%
- 2ª ocorrência Interrompa até resolução para graus 0-1
75%
- 3ª ocorrência Interrompa até resolução para graus 0-1
50%
- 4ª ocorrência Interrompa o tratamento permanentemente Não aplicável
Grau 3
- 1ª ocorrência Interrompa até resolução para graus 0-1
75%
- 2ª ocorrência Interrompa até resolução para graus 0-1
50%
- 3ª ocorrência Interrompa o tratamento permanentemente Não aplicável
Grau 4
-1ª ocorrência Se o médico julgar ser do melhor interesse
do paciente continuar, interrompa até a
resolução para graus 0-1
ou
Interrompa o tratamento permanentemente
50%
*De acordo com
National Cancer Institute of Canada Clinical Trial Group (NCIC CTG) Common Toxicity Criteria
(versão 1)
ou
Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE)
do
Cancer Therapy Evaluation Program
,
US National
Cancer Institute
versão 3.0. Para síndrome mão-pé e hiperbilirrubinemia (vide
Precauções e advertências
).
Terapia combinada
Xeloda (capecitabina)
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Ao usar
Xeloda
®
em combinação com outra terapia, as modificações de dose devido à toxicidade
devem ser efetuadas de acordo com a Tabela 2 para
Xeloda
®
e de acordo com a respectiva bula
para outros agentes.
No início do ciclo de tratamento, caso seja indicado o adiamento do tratamento tanto para
Xeloda
®
como para outras terapias, a administração de todos os agentes deve ser protelada até
que os requisitos para o reinício da administração de todas as drogas sejam atendidos.
Durante um ciclo de tratamento em que as toxicidades não são consideradas pelo médico
prescritor como relacionadas ao
Xeloda
®
. Deve-se continuar o tratamento com
Xeloda
®
e a dose
do outro agente deve ser ajustada de acordo com a bula do produto.
Caso haja necessidade da descontinuação permanente do outro agente, o tratamento com
Xeloda
®
pode ser recomeçado quando os requisitos para o reinício forem atendidos.
Esta recomendação aplica-se a todas as populações especiais.
Instruções especiais de dosagem
Pacientes com insuficiência hepática devida a metástases hepáticas
Em pacientes com disfunção hepática leve a moderada devida a metástases hepáticas, nenhum
ajuste da dose inicial é necessário. Porém, tais pacientes devem ser cuidadosamente monitorados
(vide “Farmacocinética” e “Advertências”).
Não foram estudados pacientes com insuficiência hepática grave.
Pacientes com insuficiência renal
Em pacientes com insuficiência renal moderada [
clearance
de creatinina 30 – 50 ml/min (Cockroft
e Gault)], na avaliação basal, recomenda-se reduzir a dose para 75% da dose inicial. Em
pacientes com insuficiência renal leve (
clearance
de creatinina 51 – 80 ml/min) não se
recomendam ajustes da dose inicial. Recomenda-se monitoramento cuidadoso e interrupção
rápida do tratamento caso o paciente desenvolva um evento adverso de graus 2, 3 ou 4 com
subseqüente ajuste de dose como definido na tabela acima (vide “Farmacocinética em situações
clínicas especiais”). Caso o
clearance
de creatinina calculado diminua durante o tratamento para
um valor abaixo de 30 mL/min,
Xeloda
®
deve ser descontinuado. A recomendação de ajuste de
dose para pacientes com insuficiência renal moderada se aplica tanto à monoterapia quanto ao
uso em combinação. Para os cálculos de dosagem, vide a Tabela 1.
Crianças
A segurança e eficácia de
Xeloda
®
em crianças não foram estabelecidas.
Idosos
Para a monoterapia de
Xeloda
®
não são necessários ajustes da dose inicial. Porém, os eventos
adversos graves graus 3 ou 4 relacionados ao tratamento foram mais freqüentes em pacientes
com mais de 80 anos de idade comparado com pacientes mais jovens. Quando
Xeloda
®
foi usado
em combinação com outro agente, pacientes idosos (= 65 anos), comparados com pacientes mais
jovens, tiveram mais reações adversas de graus 3 ou 4 e reações adversas que levaram à
descontinuação do tratamento. Recomenda-se efetuar monitoramento cuidadoso dos pacientes
idosos. Em combinação com docetaxel, foi observada incidência aumentada de eventos adversos
graus 3 ou 4 relacionados ao tratamento e de eventos adversos graves relacionados ao
tratamento em pacientes com 60 anos de idade ou mais. Para pacientes com 60 anos de idade ou
mais, tratados com a combinação
Xeloda
®
mais docetaxel, recomenda-se a redução da dose
inicial de
Xeloda
®
para 75% (950 mg/m
2
duas vezes ao dia). Para o cálculo de dosagem, vide a
Tabela 1.
7. ADVERTÊNCIAS
Geral
Xeloda (capecitabina)
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Os pacientes tratados com
Xeloda
®
devem ser cuidadosamente monitorados quanto à toxicidade.
A maioria dos efeitos adversos é reversível e não requer descontinuação permanente da terapia,
embora suspensão e ajuste de dose possam ser necessárias.
Diarréia:
Xeloda
®
pode induzir diarréia, a qual eventualmente pode ser grave. Os pacientes com
diarréia grave devem ser monitorados cuidadosamente e se ficarem desidratados, deverão
receber fluídos com reposição de eletrólitos. Tratamentos-padrão anti-diarréia (por exemplo,
loperamida) devem ser instituídos, caso indicado, o quanto antes. Caso necessário, uma redução
de dose deve ser efetuada (vide
Posologia
)
Desidratação:
A desidratação deve ser evitada ou corrigida tão logo constatada. Os pacientes
com anorexia, astenia, náusea, vômito ou diarréia podem ficar desidratados rapidamente. Caso
ocorra desidratação de grau 2 (ou maior), o tratamento com
Xeloda
®
deve ser imediatamente
interrompido e a desidratação deve ser corrigida. O tratamento não deve ser reiniciado até que o
paciente esteja re-hidratado e todas as causas que precipitaram a desidratação tenham sido
corrigidas ou controladas. As modificações de dose a serem aplicadas são aquelas para o evento
adverso que causou a desidratação, de acordo com as diretrizes acima mencionadas.
O espectro da cardiotoxicidade observada com
Xeloda
®
é similar ao de outras pirimidinas
fluoretadas. Isto inclui infarto do miocárdio, angina, disritmias, parada cardíaca, insuficiência
cardíaca e alterações eletrocardiográficas. Estes eventos adversos podem ser mais comuns em
pacientes com história prévia de doença coronariana.
Raramente, uma toxicidade grave e inesperada (por exemplo, estomatite, diarréia, neutropenia e
neurotoxicidade) associada com 5-fluorouracil, foi relacionada a uma deficiência da atividade da
diidropirimidina desidrogenase (DPD). Uma ligação entre a diminuição dos níveis de DPD e o
aumento dos efeitos tóxicos potencialmente fatais do 5-fluorouracil não pode, portanto, ser
excluída.
Xeloda
®
pode induzir a síndrome mão-pé [eritrodisestesia palmar-plantar ou eritema acral (das
extremidades) induzido por quimioterapia], que é uma toxicidade cutânea com gravidade que varia
do grau 1 ao 3 (em pacientes recebendo monoterapia no âmbito da doença metastática, o tempo
mediano do início é de 79 dias, com uma variação de 11 a 360 dias).
O grau 1 da síndrome mão-pé é definido como dormência, disestesia/parestesia, formigamento ou
eritema das mãos e/ou pés e/ou desconforto que não interrompe as atividades normais.
A síndrome mão-pé grau 2 está definida como eritema doloroso e inchaço dos pés e/ou mãos
e/ou desconforto afetando as atividades diárias do paciente. A síndrome mão-pé grau 3 está
definida como uma descamação úmida, ulceração, bolhas ou dor intensa dos pés e/ou mãos e/ou
desconforto grave que impede o paciente de trabalhar ou executar as atividades diárias normais.
Se a síndrome mão-pé graus 2 ou 3 ocorrer, a administração de
Xeloda
®
deve ser interrompida
até a resolução do evento ou diminuição da intensidade para grau 1. Após a ocorrência de
síndrome mão-pé grau 3, as doses subseqüentes de
Xeloda
®
devem ser diminuídas (vide
“Posologia”).
Xeloda
®
pode induzir hiperbilirrubinemia. A administração de
Xeloda
®
deve ser interrompida caso
as elevações da bilirrubina, relacionadas ao tratamento, sejam >3 vezes o limite superior de
normalidade ou caso ocorram elevações das transaminases hepáticas (ALAT, ASAT)
relacionadas ao tratamento, > 2,5 vezes o limite superior de normalidade. O tratamento pode ser
reiniciado quando a bilirrubina diminuir para <3 vezes o limite superior de normalidade ou quando
as transaminases hepáticas diminuírem para <2,5 vezes o limite superior de normalidade.
Em um estudo de interações medicamentosas, após uma dose única de varfarina, houve um
aumento significativo na AUC média (+57%) de S-varfarina. Estes resultados sugerem uma
interação, provavelmente devida a uma inibição do sistema da isoenzima 2C9 do citocromo P450,
pela capecitabina. Os pacientes recebendo
Xeloda
®
concomitantemente com tratamento
anticoagulante oral com derivados cumarínicos devem ser rigorosamente monitorados com
Xeloda (capecitabina)
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relação à resposta anticoagulante (tempo de protrombina ou INR) e a dose do anticoagulante
deve ser ajustada apropriadamente.
Gestação e lactação
Categoria de risco na gravidez: D. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita
de gravidez.
Não foram realizados estudos com mulheres grávidas usando
Xeloda
®
; porém, com base nas
propriedades farmacológicas e toxicológicas de
Xeloda
®
, presume-se que
Xeloda
®
possa gerar
dano para o feto se administrado a mulheres grávidas. Em estudos sobre a toxicidade na
reprodução, em animais, a administração de capecitabina causou embrioletalidade e
teratogenicidade. Estes achados são efeitos esperados de derivados das fluoropirimidinas. A
capecitabina deve ser considerada potencialmente teratogênica em humanos.
Xeloda
®
não deve
ser usado durante a gravidez. Se
Xeloda
®
for usado durante a gravidez, ou se a paciente ficar
grávida enquanto estiver recebendo essa droga, a mesma deve ser advertida sobre o risco
potencial para o feto. Mulheres em idade fértil devem ser aconselhadas a evitar gravidez enquanto
estiverem em tratamento com
Xeloda
®
.
Não se tem conhecimento se
Xeloda
®
é excretado no leite humano. Em um estudo com
administração de dose única de
Xeloda
®
em ratas lactantes, uma significante quantidade de
metabólitos da capecitabina foi detectada no leite. A lactação deve ser descontinuada durante o
tratamento com
Xeloda
®
.
Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas, quando for o caso.
Não foram realizados estudos sobre os efeitos de
Xeloda
®
sobre a capacidade de dirigir e operar
máquinas.
8. USO EM IDOSOS, CRIANÇAS E OUTROS GRUPOS DE RISCO
Pacientes idosos
Entre os pacientes com câncer colorretal, com idades entre 60-79 anos recebendo
Xeloda
®
em
monoterapia no âmbito da doença metastática, a incidência de toxicidade gastrintestinal foi
semelhante à da população geral. Em pacientes geriátricos, com 80 anos ou mais, uma
porcentagem maior apresentou eventos adversos gastrintestinais reversíveis, graus 3 ou 4, como
diarréia, náuseas e vômitos (vide “Instruções especiais de dosagem”). Quando
Xeloda
®
foi usado
em combinação com outros agentes, pacientes idosos (= 65 anos), comparados com pacientes
mais jovens, tiveram mais reações adversas de graus 3 ou 4 e reações adversas que levaram à
descontinuação do tratamento.
Em uma análise nos dados de segurança de pacientes com 60 anos ou mais, tratados com
Xeloda
®
em combinação com docetaxel, foi observada incidência aumentada de eventos
adversos graus 3 ou 4 relacionados ao tratamento e reações adversas que levaram à
descontinuação do tratamento devido eventos adversos graves comparados com pacientes com
menos de 60 anos de idade.
Pacientes pediátricos
Não foram estabelecidas a segurança e eficácia de
Xeloda
®
em crianças.
Pacientes com insuficiência hepática e renal
Xeloda
®
pode ser administrado a pacientes com insuficiência hepática leve a moderada devida a
metástases hepáticas sem que sejam necessários ajustes de dose, mas esses pacientes
requerem monitoração rigorosa. Não foi estudada a administração de
Xeloda
®
em pacientes com
insuficiência hepática grave. (ver Advertências)
Xeloda (capecitabina)
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Em pacientes com insuficiência renal a administração de
Xeloda
®
requer atenção do médico, pois
a incidência de eventos adversos graus 3 e 4 relacionados ao tratamento, foi maior em pacientes
com insuficiência renal moderada (
clearance
de creatinina 30-50 mL/min) sendo necessária
monitoração do paciente e ajuste das doses, tanto em monoterapia com
Xeloda
®
quanto na
terapia combinada. (ver Advertências e Posologia)
9. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
Anticoagulantes cumarínicos:
Parâmetros de coagulação e/ou sangramento alterados foram
relatados em pacientes que tomavam concomitantemente capecitabina e anticoagulantes
derivados da cumarina como a varfarina e fenprocumona. Estes eventos ocorreram dentro de
alguns dias e até alguns meses após o início da terapia com capecitabina e, em alguns casos, um
mês após a interrupção da ingestão da capecitabina. Em um estudo de interação, após uma dose
única de 20 mg de varfarina, a capecitabina aumentou a AUC da S-varfarina em 57%, com um
aumento de 91% do valor de INR. Pacientes tomando anticoagulantes derivados da cumarina
concomitantemente com a capecitabina devem ser monitorados regularmente quanto a alterações
nos seus parâmetros de coagulação (TP ou INR) e a dose de anticoagulante deve ser ajustada
apropriadamente.
Substratos do citocromo P-450 2C9:
Não foram realizados estudos formais de interação
medicamentosa com capecitabina e outras drogas conhecidas como sendo metabolizadas pelo
citocromo P-450 2C9. Devem ser adotadas precauções quando Xeloda (Capecitabina) for co-
administrado com estas drogas.
Fenitoína:
O aumento na concentração plasmática de fenitoína foi relatado durante o uso
concomitante de capecitabina e fenitoína. Não foram realizados estudos formais de interação
medicamentosa com fenitoína, mas presume-se que o mecanismo de interação seja a inibição do
sistema da isoenzima CYP2C9 pela capecitabina (veja “Anticogulantes”). Pacientes recebendo
fenitoína concomitantemente com capecitabina devem ser regularmente monitorados quanto ao
aumento das concentrações plasmáticas de fenitoína.
Interação droga-alimento:
Em todos os estudos clínicos os pacientes foram instruídos a tomar
Xeloda
®
até 30 minutos após uma refeição. Considerando que os dados de segurança e de
eficácia atuais são baseados na administração com alimentos, recomenda-se que
Xeloda
®
seja
administrado com alimentos.
Antiácidos:
O efeito dos antiácidos contendo hidróxido de alumínio e hidróxido de magnésio sobre
a farmacocinética de
Xeloda
®
foi investigado em pacientes com câncer. Houve um pequeno
aumento nas concentrações plasmáticas de
Xeloda
®
e de um metabólito (5'-DFCR); não houve
nenhum efeito nos 3 principais metabólitos (5'-DFUR, 5-FU e FBAL).
Leucovorin
®
(ácido folínico):
Foi investigado o efeito do Leucovorin
®
(ácido folínico) sobre a
farmacocinética da capecitabina em pacientes com câncer. O Leucovorin
®
(ácido folínico) não tem
nenhum efeito na farmacocinética da capecitabina e de seus metabólitos. Entretanto, Leucovorin
®
(ácido folínico) possui um efeito na farmacodinâmica de
Xeloda
®
e sua toxicidade pode ser
aumentada pelo Leucovorin
®
(ácido folínico).
Xeloda (capecitabina)
Sorivudina e análogos:
Foi descrita na literatura uma interação clinicamente significante entre
sorivudina e 5-FU, resultante da inibição da diidropirimidina desidrogenase pela sorivudina. Esta
interação acarreta um aumento da toxicidade das fluoropirimidinas que é potencialmente fatal.
Assim,
Xeloda
®
não deve ser administrado concomitantemente com sorivudina ou seus análogos
Notificaço da Alteraço do Texto de Bula/ CDS 6.0
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quimicamente relacionados, como a brivudina (vide “Contra-indicações”). Deve haver um período
de espera de no mínimo 4 semanas entre o fim da terapia com brivudina e início da terapia com
Xeloda
®
.
10. REAÇÕES ADVERSAS A MEDICAMENTOS
Experiência dos estudos clínicos
As reações adversas a medicamentos consideradas pelo investigador como possivelmente,
provavelmente ou remotamente relacionadas com a administração de
Xeloda
®
foram obtidas a
partir de estudos clinicos conduzidos com
Xeloda
®
em monoterapia (na terapia adjuvante de
câncer do cólon, terapia de câncer colorretal metastático e câncer de mama metastático), e
estudos clínicos conduzidos com
Xeloda
®
em combinação com docetaxel.
Xeloda
®
em monoterapia
:
Os dados de segurança de
Xeloda
®
em monoterapia foram relatados para pacientes que
receberam tratamento adjuvante para câncer de cólon e para pacientes que receberam tratamento
para câncer de mama ou colorretal metastático. As informações de segurança incluem dados de
um estudo de fase III em câncer colorretal (995 pacientes tratados com
Xeloda
®
e 974 tratados
com 5-FU/LV intravenoso), 4 estudos fase II em pacientes femininos com câncer de mama
(N=319) e 3 estudos (1 fase II e dois fase III) em pacientes com câncer colorretal metastático
(N=630). O perfil de segurança de
Xeloda
®
em monoterapia é comparável ao de pacientes que
receberam tratamento adjuvante para câncer de cólon e daqueles que receberam tratamento para
câncer de mama ou colorretal metastático. A intensidade de reações adversas foi graduada de
acordo com as categorias de toxicidade do
NCIC CTC Grading System
.
Tabela 3. Resumo de reações adversas relatadas em =5% dos pacientes tratados com
Xeloda
®
em monoterapia.
Xeloda (capecitabina)
Xeloda
®
em monoterapia
1250 mg/m
2
2x ao dia
Dia 1-14, a cada 3 semanas
Tratamento de câncer de
mama ou colorretal
metastático
N = 949
Tratamento adjuvante de
câncer de cólon
N = 995
Sistema/Reação adversa
Todos os
graus
(%)
Graus 3/4
(%)
Todos os
graus
(%)
Graus 3/4
(%)
Distúrbios gastrintestinais
Diarréia
50
13
46
11
Náusea
43
4
33
2
Vômito
27
4
14
2
Estomatite (todos)*
25
4
22
2
Dor abdominal
12
3
10
2
Constipação
8
< 1
6
-
Dor abdominal, parte
superior
7
< 1
6
< 1
Dispepsia
6
< 1
5
< 1
Distúrbios da pele e tecido subcutâneo
Síndrome mão-pé*
53
16
60
17
Dermatite
10
< 1
< 1
< 1
Notificaço da Alteraço do Texto de Bula/ CDS 6.0
JAN/2008
F.REG.004.03
Pele seca
7
< 1
3
< 1
Rash
eritematoso
6
< 1
< 1
-
Alopecia
5
-
6
-
Rash
-
-
6
-
Eritema
-
-
6
1
Distúrbios gerais
Fadiga
24
3
15
< 1
Pirexia
9
< 1
4
< 1
Fraqueza
6
< 1
-
-
Letargia
3
< 1
10
< 1
Astenia
4
< 1
9
< 1
Distúrbios neurológicos
Cefaléia
5
< 1
4
< 1
Parestesia
5
-
3
-
Tontura (excluindo vertigem) 5
< 1
5
< 1
Distúrbio do paladar
4
< 1
6
-
Distúrbios do metabolismo e nutrição
Anorexia
11
1
9
< 1
Diminuição do apetite
7
< 1
< 1
-
Desidratação
6
3
2
< 1
Distúrbios oculares
Aumento do lacrimejamento 6
-
4
-
Conjuntivite
3
-
5
< 1
* estomatite, inflamação mucosal, ulceração de mucosa, ulceração bucal
Fissuras na pele foram relatadas como estando pelo menos remotamente relacionadas ao
Xeloda
®
em menos que 2% dos pacientes em sete estudos clínicos completos (n = 949).
As seguintes reações adversas representam toxicidade conhecida da terapia com fluoropirimidina
e foram relatados como sendo remotamente relacionados ao
Xeloda
®
em pelo menos 2% dos
pacientes em sete estudos clínicos concluídos (n = 949):
- Gastrintestinais
: boca seca, flatulência, fezes amolecidas, reações adversas relacionadas à
ulceração/inflamação das membranas das mucosas como esofagite, gastrite, duodenite, colite e
hemorragia gastrintestinal.
- Cardíacos
: edema dos membros inferiores, dor torácica cardíaca, incluindo angina,
cardiomiopatia, infarto/isquemia miocárdica, insuficiência cardíaca, morte súbita, taquicardia,
arritmias atriais incluindo fibrilação atrial, e, extrassístoles ventriculares.
- Neurológicos
: alteração do paladar, insônia, confusão, encefalopatia, e sinais cerebelares como
ataxia, disartria, alteração no equilíbrio, alteração na coordenação.
- Infecções
: reações adversas relacionadas à depressão da medula óssea, comprometimento do
sistema imune, e/ou rompimento da membrana mucosa tais como infecções locais, infecções
sistêmicas fatais (incluindo etiologias bacteriana, viral, fúngica) e sepse.
- Hematológicos
: anemia, depressão da medula óssea (relatada como reação adversa a
medicamento) e pancitopenia.
- Pele:
prurido, exfoliação localizada, hiperpigmentação cutânea, distúrbios ungueais, reações de
fotossensibilidade, síndrome da radiossensibilização, onicólise, unhas frágeis, alteração de
coloração das unhas e distrofia das unhas.
- Geral:
astenia, dor nas extremidades, letargia e dor torácica.
-
Olhos
: conjuntivite e irritação ocular.
-
Respiratórios:
dispnéia e tosse.
-
Musculoesqueléticos:
dor lombar, mialgia e artralgia.
-
Distúrbios psiquiátricos:
depressão.
Xeloda (capecitabina)
Notificaço da Alteraço do Texto de Bula/ CDS 6.0
JAN/2008
F.REG.004.03
- Foram relatadas insuficiência hepática e hepatite colestática durante os estudos clínicos e
durante a exposição pós-comercialização, sendo que não foi estabelecida relação causal com o
tratamento com
Xeloda
®
.
Xeloda
®
em terapia combinada – Câncer de mama
Xeloda
®
e docetaxel em combinação:
Os efeitos indesejáveis associados à monoterapia com
Xeloda
®
também podem ocorrer quando
Xeloda
®
é usado em combinação com docetaxel. Os
efeitos indesejáveis mais freqüentemente relacionados ao tratamento (> 5%) relatados em um
estudo de fase III, em pacientes com câncer de mama com insucesso no tratamento com
antraciclina encontram-se na tabela 4. Também são apresentados os efeitos relacionados ao
tratamento, relatados no grupo de comparação deste estudo, usando a dose padrão de docetaxel.
A intensidade das reações adversas está classificada de acordo com as categorias de toxicidade
do
NCIC CTC Grading System
.
Tabela 4. Resumo de reações adversas relatadas em
=
5% dos pacientes tratados com
Xeloda
®
combinado ao docetaxel.
Xeloda
®
1250 mg/m
2
2x ao dia
com docetaxel 75 mg/m
2
/
3 semanas
N = 251
Docetaxel 100 mg/m
2
/3
semanas
N = 255
Sistema/Reação adversa
Todos os
graus
%
Graus 3/4
%
Todos os
graus
%
Graus 3/4
%
Distúrbios gastrintestinais
Estomatite
67
18
42
5
Diarréia
64
14
45
5
Náusea
43
6
35
2
Vômito
33
4
22
1
Constipação
14
1
12
-
Dor abdominal
14
2
9
1
Dispepsia
12
-
5
< 1
Dor abdominal, parte superior 9
-
6
1
Boca seca
5
-
4
-
Distúrbios da pele e tecido subcutâneo
Síndrome mão-pé*
63
24
7
1
Alopecia
41
6
42
7
Alterações nas unhas
14
2
15
-
Dermatite
8
-
9
1
Rash
eritematoso
8
< 1
4
-
Alteração de coloração das
unhas
6
-
4
< 1
Onicólise
5
1
5
1
Distúrbios gerais
Astenia
23
3
22
5
Febre
21
1
29
< 1
Fadiga
21
4
25
5
Debilidade
13
1
9
2
Dor nos membros
9
< 1
8
< 1
Letargia
6
-
5
1
Dor
6
-
2
-
Xeloda (capecitabina)
Notificaço da Alteraço do Texto de Bula/ CDS 6.0
JAN/2008
F.REG.004.03
Distúrbios neurológicos
Distúrbio do paladar
15
< 1
14
< 1
Parestesia
11
< 1
15
1
Vertigem
9
-
6
< 1
Cefaléia
7
< 1
8
1
Neuropatia periférica
5
-
10
1
Distúrbios do metabolismo e nutrição
Anorexia
12
1
10
1
Diminuição do apetite
10
-
4
-
Desidratação
8
2
5
1
Perda de peso
6
-
4
-
Distúrbios oculares
Aumento do lacrimejamento 12
-
5
-
Distúrbios músculo-esqueléticos, do tecido conectivo e ósseo
Mialgia
14
2
24
2
Artralgia
11
1
18
2
Dor lombar
7
1
6
1
Distúrbios cardiovasculares
Edema dos membros
inferiores
14
1
12
1
Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais
Dor de garganta
11
2
7
< 1
Dispnéia
7
1
9
< 1
Tosse
6
< 1
9
-
Epistaxe
5
< 1
5
-
Infecção
Candidíase oral
6
< 1
7
< 1
(*) Apenas grau 3.
Anormalidades laboratoriais
A tabela seguinte mostra as anormalidades laboratoriais observadas em 995 pacientes,
independentemente da relação ao tratamento com
Xeloda
®
, no tratamento adjuvante de câncer
de colo.
Tabela 5. Anormalidades laboratoriais
a
no tratamento com Xeloda
®
em monoterapia no
tratamento adjuvante de câncer de colo.
Capecitabina 1250 mg/m
2
/2 vezes ao dia intermitente
N = 995
Parâmetro
Pacientes com
anormalidade
graus 3 / 4
(%)
Pacientes
com piora
em relação
ao inicial,
(qualquer
grau)
(%)
Pacientes
com piora
em relação
ao inicial,
(grau 1 ou 2)
(%)
Pacientes
com piora
em relação
ao inicial,
(grau 3 ou 4)
(%)
Aumento da ALAT (TGP)
1,6
27,2
25,9
1,3
Aumento da ASAT (TGO)
0,7
28,7
28
0,7
Aumento da fosfatase
alcalina
0,1
26
25,9
0,1
Aumento de cálcio
1,1
5,2
4,8
0,4
Diminuição de cálcio
2,3
13,2
12,4
0,8
Xeloda (capecitabina)
Notificaço da Alteraço do Texto de Bula/ CDS 6.0
JAN/2008
F.REG.004.03
Diminuição de granulócitos
0,3
2,0
1,7
0,3
Diminuição da hemoglobina 1,1
27,8
27,7
0,1
Diminuição dos linfócitos
13
51,3
49,2
2,1
Diminuição de neutrófilos
2,2
30,3
28,4
1,9
Diminuição de
neutrófilos/granulócitos
2,4
31,0
28,9
2,1
Diminuição das plaquetas
1,0
17,3
16,8
0,5
Diminuição de potássio
0,3
19,9
19,7
0,2
Aumento da creatinina sérica 0,1
13,8
13,8
0
Diminuição de sódio
0,4
17,5
17,1
0,4
Aumento da bilirrubina
20
50,3
31,7
18,6
* A incidência de anormalidades da contagem de leucócitos de graus 3 / 4 foi de 1,3% no grupo tratado com
Xeloda
®
e de 4,9% no grupo tratado com 5-FU/LV
a
As anormalidades laboratoriais foram classificadas de acordo com as categorias da
NCIC CTC
Grading System.
Pós-comercialização
As seguintes reações adversas foram identificadas durante a exposição pós-comercialização:
- Muito raro: estenose do ducto lacrimal;
- Muito raro: insuficiência hepática e hepatite colestática foram relatadas durante os estudos
clínicos e após a comercialização.
Atenção: este é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e
segurança aceitáveis para comercialização, efeitos indesejáveis e não conhecidos podem
ocorrer. Neste caso, informe ao seu médico.
11. SUPERDOSE
As manifestações agudas de superdose incluem náusea, vômitos, diarréia, mucosite, irritação e
sangramento gastrintestinal e depressão da medula óssea. A conduta médica para a superdose
deve incluir as intervenções médicas de tratamento e suporte habituais objetivando corrigir as
manifestações clínicas presentes e prevenindo suas possíveis complicações.
12. ARMAZENAGEM
Xeloda
®
deve ser mantido em temperatura ambiente (temperatura entre 15° e 30ºC).
MS-1.0100.0549
Farm. Resp.: Guilherme N. Ferreira - CRF-RJ n
º
4288
Fabricado para F. Hoffmann-La Roche Ltd, Basiléia, Suíça
por F. Hoffmann-La Roche Inc, Nutley, NJ, EUA
Importado e distribuído no Brasil por
Produtos Roche Químicos e Farmacêuticos S.A.
Est. dos Bandeirantes, 2020 CEP 22710-104 - Rio de Janeiro - RJ
CNPJ: 33.009.945/0023-39
Serviço Gratuito de Informações – 0800 7720 289
R
www.roche.com.br
Xeloda (capecitabina)
Notificaço da Alteraço do Texto de Bula/ CDS 6.0
JAN/2008
F.REG.004.03
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
N
O
do lote, data de fabricação, prazo de validade: vide cartucho.
CDS 6.0
Xeloda (capecitabina)
Notificaço da Alteraço do Texto de Bula/ CDS 6.0
JAN/2008
F.REG.004.03