medicine

Taxol

Laboratório: Bristol-Myers Squibb

Princípio ativo: Paclitaxel

Bula

Bristol-Myers Squibb
Informação Confidencial De Propriedade Da Bristol-Myers Squibb - Uso E Reprodução Proibidos
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MODELO DE BULA DO PRODUTO TAXOL CONCENTRADO PARA INJEÇÃO
TAXOL
paclitaxel PCF
USO INTRAVENOSO SOMENTE
APRESENTAÇÃO
TAXOL
(paclitaxel PCF) concentrado para injeção, é apresentado em embalagem contendo 1 frasco-
ampola.
USO ADULTO
COMPOSIÇÃO
Cada frasco-ampola de 5 mL ou 16,7 mL ou 50 mL contém 30 mg, 100 mg ou 300 mg de paclitaxel
PCF, respectivamente.
Cada mL da solução, estéril e não-pirogênica, contém 6 mg de paclitaxel PCF, 527 mg de óleo de
rícino polioxietilado e 49,7% (v/v) de álcool desidratado.
INFORMAÇÕES AO PACIENTE
AÇÃO DO MEDICAMENTO
TAXOL
contém paclitaxel, substância que possui atividade antitumoral.
O é um agente que promove a reorganizações de funções que são essenciais para formação celular
e também induz a formação anormal de estruturas durante o ciclo celular exercendo assim a atividade
antitumoral.
INDICAÇÕES DO MEDICAMENTO
TAXOL (paclitaxel PCF)
tem as seguintes indicações:
Carcinoma (tumor maligno) de Ovário
Taxol
é indicado como primeira e segunda linha de tratamento do carcinoma avançado de ovário,
quando indicado como primeira linha de tratamento,
TAXOL
(paclitaxel PCF) é utilizado em
combinação com outro medicamento com composto de platina.
Câncer de Mama
Taxol
é utilizado como tratamento adjuvante do câncer de mama, ou seja, é utilizado posterior ao
tratamento principal. Como tratamento de primeira linha é utilizado após recidiva da doença dentro de
6 meses de terapia adjuvante e como tratamento de segunda linha é utilizado após falha da
quimioterapia combinada para doença metastática, onde ocorre a disseminação da doença de um
órgão para outro. Também é utilizado na terapia de primeira linha em câncer avançado ou metastático
de mama, em combinação com trastuzumab, em pacientes com super expressão do HER-2 em níveis
de 2+ e 3+ como determinado por imunohistoquímica.
Câncer de Não-pequenas Células de Pulmão
Taxol
é indicado para o tratamento do câncer de não-pequenas células do pulmão em pacientes que
não são candidatos a cirurgia e/ou radioterapia com potencial de cura, como tratamento de primeira
linha em combinação com um composto de platina ou como agente único.
Sarcoma de Kaposi
Taxol
é indicado como tratamento de segunda linha no sarcoma de Kaposi relacionado à AIDS.
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RISCOS DO MEDICAMENTO
Contra-indicações:
Caso você apresente histórico de reações graves de hipersensibilidade ao paclitaxel PCF ou ao óleo
de rícino polioxietilado você não deve utilizar
TAXOL
(paclitaxel PCF).
TAXOL
(paclitaxel PCF) não deve ser administrado em pacientes com tumores sólidos que
apresentem as seguintes alterações nos exames laboratoriais: neutropenia basal < 1.500 células/mm³
ou pacientes com sarcoma de Kaposi relacionado à AIDS com neutropenia basal ou subseqüente <
1.000 células/mm³.
Advertências:
TAXOL
(paclitaxel PCF) deve ser administrado sob a supervisão de um médico com experiência na
utilização de agentes quimioterápicos.
Anafilaxia (reações alérgicas) e Reações Graves de Hipersensibilidade
Você poderá apresentar anafilaxia e reações graves de hipersensibilidade que são caracterizadas por
falta de ar, hipotensão (diminuição da pressão arterial), angioedema ou urticária generalizada.
Raros pacientes apresentaram reações fatais, apesar do pré tratamento.
Reações de hipersensibilidade menores poderão ser notadas, e são caracterizadas por vermelhidão,
reações na pele, aumento dos batimentos cardíacos, falta de ar e diminuição da pressão arterial, não
sendo necessário tratamento nem a interrupção da terapia.
Como pré-tratamento, o seu médico poderá indicar difenidramina,medicamentos corticosteróides e da
classe dos antagonistas H
2
. Em caso de reação de hipersensibilidade grave, a infusão de
TAXOL
(paclitaxel PCF) deve ser descontinuada imediatamente e o paciente não deve ser submetido a novas
infusões.
Mielodepressão (diminuição da atividade da medula óssea)
A principal toxicidade dependente da dose e do esquema posológico durante tratamento com
TAXOL
,
é a diminuição da atividade da medula óssea, principalmente a neutropenia, que é diminuição das
células brancas do sangue.
Seu médico poderá solicitar a monitorização freqüente do hemograma (exame sanguíneo) durante o
tratamento com
TAXOL
(paclitaxel PCF).
Anormalidades Graves de Condução Cardíaca
Você poderá desenvolver alterações cardíacas durante a administração de
TAXOL
(paclitaxel PCF), e
por isso, poderá ser adotadas terapia apropriada e monitorização cardíaca durante a terapia com
TAXOL
(paclitaxel PCF).
Cardiovasculares
Você poderá apresentar diminuição da pressão arterial, aumento da pressão arterial e diminuição dos
batimentos cardíacos durante a administração de
TAXOL
(paclitaxel PCF).
Os pacientes geralmente permanecem sem sintomas e não requerem tratamento.
Já em casos graves, poderá ser necessária a interrupção ou a descontinuação das infusões de
TAXOL
(paclitaxel PCF) de acordo com a avaliação do seu médico.
Sistema Nervoso
Você poderá apresentar neuropatia, que é uma doença do sistema nervoso, e normalmente não é
grave. Seu médico poderá recomendar redução da dose de
TAXOL
(paclitaxel PCF) nos ciclos
subseqüentes.
TAXOL
(paclitaxel PCF) contém álcool desidratado. Devem ser considerados os possíveis efeitos do
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álcool no SNC e seus outros efeitos, em todos os pacientes. Crianças podem ser mais sensíveis aos
efeitos do álcool que os adultos
Insuficiência Hepática
Pacientes com
insuficiência no fígado
podem apresentar maior risco de toxicidade. O ajuste de dose
poderá ser recomendado e seu médico poderá recomendar monitoração quanto ao desenvolvimento
de supressão da medula óssea profunda.
Reação no Local da Injeção
Você poderá apresentar reações no local da injeção, como manchas vermelhas, flacidez,
descoloração da pele ou inchaço local.
Raramente poderá apresentar inflamação de uma veia, celulite, endurecimento, esfoliação da pele,
necrose e fibrose.
Precauções
Gravidez
TAXOL
(paclitaxel PCF) poderá causar danos ao feto quando administrado durante a gestação.
Mulheres em idade reprodutiva devem evitar a gravidez durante a terapia com o paclitaxel PCF.
Se
TAXOL
(paclitaxel PCF) for utilizado durante a gestação ou se a paciente ficar grávida enquanto
em tratamento com a droga, a paciente deverá ser informada sobre o potencial de dano ao feto.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.
Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.
Lactação – mulheres que este estejam amamentando
Recomenda-se a interrupção da amamentação enquanto durar a terapia com
TAXOL
(paclitaxel
PCF).
Uso em crianças
A segurança e a eficácia de
TAXOL
(paclitaxel PCF) em pacientes pediátricos não foram
estabelecidas. Em um estudo clínico conduzido com crianças, ocorreram casos de toxicidade do
sistema nervoso central (SNC).
Uso em idosos
Pacientes idosos podem apresentar com maior freqüência eventos cardíacos, neuropatia e diminuição
da função da medula óssea.
Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento da Fertilidade
O potencial de
TAXOL
(paclitaxel PCF) provocar câncer não foi estudado.
E em alguns testes,
TAXOL
(paclitaxel PCF) não demonstrou potencial em provocar mutação.
Em estudos com animais, ocorreu redução da fertilidade e do número de implantações. E o produto
mostrou-se potencialmente tóxico ao embrião e ao feto em animais que receberam a droga (vide
Advertências
).
Interações medicamentosas
Taxol possui interações com Cisplatina; medicamentos indutores e inibidores hepáticos e com
Doxorrubicina.
Informe ao seu médico se está fazendo uso de algum outro medicamento.
Não use o medicamento sem o conhecimento do seu médico, pode ser perigoso para sua
saúde.
MODO DE USO
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Aspecto físico e características organolépticas
TAXOL
(paclitaxel PCF) concentrado para injeção é uma solução viscosa, clara, livre de evidências
de contaminação e essencialmente livre de material particulado por inspeção visual.
Como usar
Pelo fato deste produto ser de uso restrito em ambiente hospitalar ou em ambulatório especializado,
com indicação específica e manipulação apenas por pessoal treinado, o item
Como usar
não consta
nesta bula, uma vez que as informações serão fornecidas pelo médico, conforme necessário.
Posologia
Antes da administração de TAXOL
( paclitaxel PCF) você será pré-medicado para diminuir o
risco da ocorrência de reações graves de hipersensibilidade.
Carcinoma de Ovário
Na terapia combinada, para pacientes que não receberam tratamento anterior, o regime posológico
recomendado a cada 3 semanas é a administração intravenosa de 175 mg/m2 de
TAXOL
(paclitaxel
PCF) por 3 horas, seguida pela administração de um composto de platina. Na monoterapia, em
pacientes anteriormente tratados com quimioterapia, o esquema recomendado corresponde a 175
mg/m2 de
TAXOL
(paclitaxel PCF)
administrados intravenosamente por 3 horas, a cada 3 semanas.
Câncer de Mama
Na terapia adjuvante: 175 mg/m2 de
TAXOL
(paclitaxel PCF) administrados intravenosamente por 3
horas, a cada 3 semanas por 4 ciclos em seqüência à terapia-padrão combinada.
Monoterapia, terapia de primeira linha após recidiva dentro de um período de 6 meses da terapia
adjuvante: 175 mg/m2 de
TAXOL
(paclitaxel PCF)
administrados intravenosamente por 3 horas, a
cada 3 semanas.
Terapia de primeira linha em câncer avançado ou metastático de mama: em combinação com
trastuzumab, a dose recomendada de
TAXOL
é 175 mg/m2 administrados intravenosamente por 3
horas, com um intervalo de três semanas entre os ciclos. A infusão de TAXOL deve ser iniciada no dia
seguinte da primeira dose de trastuzumab ou imediatamente após as doses subseqüentes de
trastuzumab, caso a dose precedente de trastuzumab tenha sido bem tolerada.
Monoterapia, terapia de segunda linha após falha da quimioterapia combinada para doença
metastática: 175 mg/m2 de
TAXOL
(paclitaxel PCF)
administrados intravenosamente por 3 horas, a
cada 3 semanas.
Câncer de Não-Pequenas Células do Pulmão
Terapia combinada: Para pacientes não tratados anteriormente, a dose de
TAXOL
(paclitaxel PCF)
recomendada é de 175 mg/m2 administrados intravenosamente por 3 horas, seguida por um
composto de platina, com 3 semanas de intervalo entre as doses.
Alternativamente, um regime mais mielodepressivo de
TAXOL
(paclitaxel PCF)
pode ser a
administração intravenosa de 135 mg/m2 por 24 horas, seguida por um composto de platina, com
intervalo de 3 semanas entre as doses.
Monoterapia:
TAXOL
(paclitaxel PCF) 175 – 225 mg/m2 administrado intravenosamente por 3 horas,
a cada 3 semanas.
Sarcoma de Kaposi Relacionado à AIDS
Terapia de segunda linha: A dose de
TAXOL
(paclitaxel PCF)
recomendada é de 135 mg/m2
administrados intravenosamente por 3 horas, com intervalos de 3 semanas entre os ciclos, ou 100
mg/m2 administrados intravenosamente por 3 horas, com intervalos de 2 semanas entre os ciclos
(intensidade da dose 45 – 50 mg/m2/semana).
TAXOL
também pode ser administrado em uma dose de 80 mg/m2 semanalmente para tratamento de
câncer de ovário, câncer de mama e sarcoma de kaposi, como terapia de segunda linha, levando-se
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sempre em conta que todos os pacientes devem ser pré-medicados antes da administração de
TAXOL
. Esta posologia parece estar associada a uma menor mielotoxicidade com eficácia
terapêutica similar à administração a cada 21 dias.
Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do
tratamento.
Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.
REAÇÕES ADVERSAS
De um modo geral, a freqüência e a gravidade dos eventos adversos são similares entre os pacientes
que receberam
TAXOL
(paclitaxel PCF) para o tratamento de ovário, mama, câncer de não-pequenas
células de pulmão ou Sarcoma de Kaposi.
Nos estudos clínicos, pacientes com tumores sólidos tratados com
TAXOL
(paclitaxel PCF)
apresentaram reações de hipersensibilidade, alterações cardiovasculares (como, diminuição da
freqüência cardíaca, diminuição da pressão arterial e alterações no eletrocardiograma), neuropatia
(doença do sistema nervoso), sintomas gastrointestinais (como náuseas, vômitos, diarréia e
mucosite), dores musculares, dores articulares, queda de cabelo, alterações no fígado, reações no
local da injeção e reações adversas relacionadas à medula óssea, como alterações das células
brancas do sangue, trombocitopenia, anemia, infecções e hemorragia.
Pacientes com Sarcoma de Kaposi tratados com
TAXOL
(paclitaxel PCF) apresentaram infecções
oportunistas, reações de hipersensibilidade, alterações cardiovasculares (como, diminuição da
freqüência cardíaca e, diminuição da pressão arterial), neuropatia, dores musculares, dores
articulares, alterações gastrointestinais (como náuseas, vômitos, diarréia e mucosite), alterações
renais, toxicidade à droga e reações adversas relacionadas à medula óssea, como diminuição das
células brancas e vermelhas do sangue (anemia) e diminuição das plaquetas.
A freqüência e a gravidade de eventos adversos geralmente são similares para todos os pacientes
que recebem
TAXOL
(paclitaxel PCF). Entretanto, pacientes com sarcoma de Kaposi relacionado à
AIDS podem sofrer com maior freqüência e gravidade toxicidade hematológica, infecções e
neutropenia febril. Estes pacientes necessitam de uma redução na intensidade da dose e de cuidados
de suporte.
Como resultado da reação de hipersensibilidade, você poderá apresentar alterações transitórias na
pele e ou edema, e em uma menor freqüência poderá apresentar alterações nas unhas.
Raramente, você poderá apresentar reações pulmonares e anormalidades cutâneas, como erupção,
prurido e síndrome de Stevens-Johnson .
Informe ao médico o aparecimento de reações indesejáveis.
CONDUTA EM CASO DE SUPERDOSE
Não existe antídoto conhecido que possa ser utilizado em caso de superdose. As complicações
principais de uma superdose consistem em depressão da medula óssea, toxicidade neurológica e
inflamação da mucosa. A superdosagem em pacientes pediátricos pode estar associada com a
toxicidade aguda ao etanol.
CUIDADOS DE CONSERVAÇÃO
Os frascos-ampola de
TAXOL
(paclitaxel PCF) são estáveis até a data de validade indicada na
embalagem se mantidos à temperatura ambiente (15ºC – 30ºC) em sua embalagem original para
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protegê-los da luz.
Os frascos-ampola de
TAXOL
(paclitaxel PCF) quando utilizados como multi-dose se mantém
estáveis por 28 dias (após a sua primeira utilização) se mantidos em temperaturas de 2ºC a 25ºC e
em seus cartuchos originais para proteger da luz.
O congelamento não afeta o produto. Mediante refrigeração, os componentes presentes na
formulação de
TAXOL
() podem precipitar, mas estes se redissolvem quando o produto atinge a
temperatura ambiente, com ou sem agitação. A qualidade do produto não é afetada nessas
circunstâncias.
Se a solução permanecer turva ou se um precipitado insolúvel se formar, o frasco-ampola deverá ser
descartado. As soluções para infusão, se preparadas como recomendado, são estáveis por até 27
horas em temperatu ra a mbiente (aproximadamente 25ºC) e em condições de iluminação ambiente. As
soluções diluídas não devem ser refrigeradas.
Não use o medicamento com o prazo de validade vencido. Antes de usar observe o aspecto
do medicamento.
Condições de manuseio e dispensação
Procedimentos para manuseio, dispensação e descarte adequado de drogas antineoplásicas devem
ser considerados.
Todo o medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
INFORMAÇÕES AO PROFISSIONAL DE SAÚDE
CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
TAXOL
contém paclitaxel PCF, substância que possui atividade antitumoral.
TAXOL
é obtido
mediante processo de fermentação biossintética natural, ou seja, fermentação de células vegetais
(
Plant Cell Fermentation
– PCF), uma tecnologia exclusiva da Bristol-Myers Squibb que permite
células vegetais crescerem naturalmente e realizarem seus processos biossintéticos dentro de um
ambiente de fermentação definido e controlado.
TAXOL
(paclitaxel PCF) concentrado para injeção é uma solução não-aquosa pronta que deve ser
diluída em um fluido parenteral adequado antes de ser infundida por via intravenosa.
Mecanismo de ação
O paclitaxel PCF é um novo agente antimicrotúbulo que promove a agregação dos microtúbulos a
partir dos dímeros de tubulina. Ele estabiliza os microtúbulos prevenindo a despolimerização,
resultando na inibição da dinâmica normal de reorganização da rede de microtúbulos essencial para
as funções celulares. O paclitaxel PCF também induz a formação anormal ou feixe de microtúbulos
durante o ciclo celular e múltiplos ásteres de microtúbulos durante a mitose.
Farmacocinética humana
A farmacocinética do paclitaxel PCF foi avaliada em uma série de doses, até 300 mg/m2, e esquemas
de infusão, variando de 3 a 24 horas e demonstrou ser não-linear e saturável com um aumento
desproporcionalmente grande dos valores de concentração máxima (C
m á x
) e área sob a curva (AUC)
com o aumento da dose, acompanhado por uma diminuição aparente, relacionada à dose, do
clearance
corpóreo total.
Após a administração intravenosa, o paclitaxel PCF mostra um declínio bifásico das concentrações
plasmáticas. O declínio rápido inicial representa a distribuição para os compartimentos periféricos e a
eliminação da droga. A última fase deve-se, em parte, a um efluxo relativamente lento do paclitaxel
PCF do compartimento periférico. Em pacientes tratados com doses de 135 e 175 mg/m2
administrados por infusões de 3 e 24 horas, a meia-vida final média variou de 13,1 a 52,7 horas e o
clearence
corpóreo total variou de 12,2 a 23,8 L/h/m². O volume médio de distribuição no estado de
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equilíbrio variou de 198 a 688 L/m², indicando uma distribuição extravascular extensa e/ou ligação do
paclitaxel PCF aos tecidos.
A variabilidade na exposição sistêmica do paclitaxel, avaliada pela AUC
(o -o o )
para ciclos de tratamento
sucessivos é mínima; não há evidências de acúmulo do paclitaxel PCF quando administrado em
múltiplos ciclos de tratamento.
Distribuição
Em média, 89% da droga encontra-se ligada às proteínas séricas; a presença de cimetidina,
ranitidina, dexametasona ou difenidramina não altera a taxa de ligação protéica do paclitaxel PCF.
Metabolismo
Estudos
in
vitro
com microssomos hepáticos humanos e tecidos demonstraram que o paclitaxel PCF é
metabolizado fundamentalmente ao 6a-hidroxipaclitaxel pelo citocromo P450 isoenzima CYP2C8; e a
dois metabólitos menores, o 3-
p
-hidroxipaclitaxel e o 6-alfa,3'-
p
-diidroxipaclitaxel pelo CYP3A4.
In
vitro,
o metabolismo do paclitaxel PCF a 6-alfa-hidroxipaclitaxel foi inibido por vários agentes (vide
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS). O efeito da disfunção renal ou hepática sobre a disposição do
paclitaxel PCF não foi estabelecido.
Excreção
Após administração intravenosa de doses de 15 a 275 mg/m2 de
TAXOL
(paclitaxel PCF) por 1, 6 ou
24 horas de infusão, os valores médios de recuperação urinária cumulativa da droga inalterada
variaram de 1,3% a 12,6% da dose. Isto indica um clearance não-renal extenso de paclitaxel PCF. Em
5 pacientes que receberam doses radiomarcadas de 225 ou 250 mg/m2 de
TAXOL
(paclitaxel PCF)
por infusão de 3 horas, 14% da radioatividade foi recuperada na urina e 71% foi excretada nas fezes
em 120 horas. A recuperação total da radioatividade variou de 56% a 101% da dose. O paclitaxel PCF
representou uma média de 5% da radioatividade recuperada nas fezes, enquanto que os metabólitos,
principalmente o 6a-hidroxipaclitaxel, responderam pelo restante.
Insuficiência Hepática
A exposição e toxicidade da infusão de 3 horas de paclitaxel PCF foi avaliada em 35 pacientes com
variados graus de função hepática. Pacientes com nível de bilirrubina sérica anormal menor ou igual a
2 vezes o limite superior da normalidade (LSN) que receberam 175 mg/m2 de paclitaxel PCF
apresentaram exposição plasmática ao paclitaxel PCF aumentada em relação aos pacientes com
nível de bilirrubina sérica normal, mas não com aumento aparente na freqüência ou severidade da
toxicidade. Em cinco pacientes com nível de bilirrubina sérica total maior que 2 vezes LSN, houve
uma incidência maior estatisticamente não significativa de mielossupressão grave, mesmo com dose
reduzida (110 mg/m2), mas não foi observado aumento na exposição plasmática. (vide
PRECAUÇÕES/Insuficiência Hepática)
.
RESULTADOS DE EFICÁCIA
Carcinoma de ovário
Terapia de primeira linha
: A segurança e eficácia do Taxol acompanhado por Cisplatina em pacientes
com carcinoma de ovário avançado e sem quimioterapia prévia foram avaliadas em 2 estudos FASE
III multicêntricos, randomizados e controlados. Em um estudo do INTERGRUPO conduzido pela
Organização Européia de Pesquisa e Tratamento de Câncer que envolvem o Grupo Escandinavo
NOCOVA, o Instituto Nacional de Câncer do Canadá e o Grupo Escocês, 680 pacientes com estágio
da doença IIB–C, III, ou IV (ressecção ampla ótima ou não ótima ) receberam infusão de TAXOL 175
mg/m2 em um período de 3 horas seguida por Cisplatina 75 mg/m2 (Tc) ou Ciclofosfamida 750 mg/m2
seguidos por Cisplatina 75 mg/m2 (Cc) por uma média de seis ciclos.
Embora o protocolo permitisse uma terapia adicional, somente 15% dos pacientes receberam ambas
as drogas por nove ou mais ciclos. Em um estudo conduzido pelo Grupo de Oncologia Ginecológica
(GOG), 410 pacientes com Estádio III ou IV da doença (> 1 cm de doença residual após laparotomia
para estadiamento ou metástase à distância) receberam infusão de TAXOL 135 mg/m2 num período
de 24 horas seguido por Cisplatina 75 mg/m2 ou, senão Ciclofosfamida 750 mg/m2
seguido por
Bristol-Myers Squibb
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Cisplatina 75 mg/m2 por 6 ciclos.
Em ambos os estudos, pacientes tratados com TAXOL em combinação com Cisplatina tiveram um
taxa de resposta significativamente maior, um tempo maior para progressão e um tempo de sobrevida
maior, comparado com a terapia padrão. Estas diferenças também foram significativas para o
subgrupo de pacientes no estudo do Intergrupo com doença não otimamente ressecada, embora o
estudo não tenha sido totalmente capacitado para análise de subgrupo (Tabela 1 e 2).
T175/3
a
C750
a
T135/24
a
C750
a
c75
c75
c75
c75
(n= 218)
(n= 227)
(n= 196)
(n= 214)
Resposta Clínica
b
(n= 153)
(n= 153)
(n= 113)
(n= 127)
taxa (percentual)
58
43
62
48
valor de p
c
0,016
0,04
Tempo de Progressão
média (meses)
13,2
9,9
16,6
13
valor de p
c
0,006
0,0008
razão de risco (HR)
c
0,76
0,7
-95% IC
c
0,62-0,92
0,56-0,86
Sobrevida
média (meses)
29,5
21,9
35,5
24,2
valor de p
c
0,0057
0,0002
razão de risco (HR)
c
0,73
0,64
-95% IC
c
0,58-0,91
0,50-0,81
a
Dose de Taxol em mg/m²/duração da infusão em horas; Doses de ciclofosfamide e Cisplatina em mg/m²
b
Pacientes apenas com doenças m ensuráveis
c
Não-estratificado para o Estudo do Intergrupo, Estratificado para Estudo GOG-111.
Tabela 1
Intergrupo
Subgrupo de Pacientes com ressecção
ampla não ótima
GOG-111
Eficácia em Estudo Fase 3 em Terapia de Primeira Linha para Carcinoma de Ovário
Bristol-Myers Squibb
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T175/3
a
C750
a
c75
c75
(n= 342)
(n= 338)
Resposta Clínica
b
(n= 162)
(n= 161)
taxa (percentual) 59
45
valor de p
c
0,014
Tempo de Progressão
média (meses)
15,3
11,5
valor de p
c
0,0005
razão de risco (HR)
c
0,74
-95% IC
c
0,63-0,88
Sobrevida
média (meses)
35,6
25,9
valor de p
c
0,0016
razão de risco (HR)
c
0,73
-95% IC
c
0,60-0,89
a
Dose de Taxol em mg/m²/duração da infusão em horas;
Doses de ciclofosfamida e Cisplatina em mg/m²
b
Pacientes apenas com doenças mensuráveis
c
Não-estratificado
Tabela 2
Eficácia em Estudo Fase III em Terapia de Prim eira Linha para
Carcinoma de Ovário Estudo Intergrupo
O perfil de eventos adversos para os pacientes que receberam Taxol em combinação com Cisplatina
nestes estudos foram qualitativamente consistentes com o que foi observado na análise dos dados
dos 812 pacientes tratados unicamente com Taxol em 10 estudos clínicos. (ver
REAÇÕES
ADVERSAS
e tabelas 10 e 11)
Terapia de segunda linha
: Dados de cinco estudos clínicos fase I e II (189 pacientes), multicêntricos,
radomizados e FASE III (407 pacientes), com análise dos dados de mais de 300 pacientes envolvidos
no tratamento, referente ao programa central que utilizou Taxol nos pacientes que tiveram falha inicial
ou subsequente da quimioterapia para metástase de carcinoma de ovário. Dois dos estudos FASE II
(92 pacientes) utilizaram uma dose inicial de 135 a 170 mg/m2 e a maioria dos pacientes (> 90%)
receberam infusão contínua num período de 24 horas. As taxas de resposta destes dois estudos
foram 22% (lC de 95%: 11 a 37%) e 30% (lC de 95%: 18 a 46%) com um total de 6 respostas
completas e 18 parciais em 92 pacientes. A duração média da resposta global nestes dois estudos
medidos no primeiro dia do tratamento foi de 7,2 meses (escala: 3,5-15,8 meses) e 7,5 meses
(escala: 5,3-17,4 meses), respectivamente. A sobrevida média foi de 8.1 meses (escala: 0,2-36,7
meses) e 15,9 meses (escala: 1,8-34,5 meses).
A FASE III do estudo teve um desenho bi-fatorial e comparou a eficácia e segurança do Taxol,
administrado em 2 diferentes doses (135 ou 175 mg/m2) e programações (3 ou 24 horas de infusão).
A taxa de resposta global para 407 pacientes foi 16,2% (95% lC: 12,8 a 20,2%), com 6 respostas
completas e 60 respostas parciais. A duração da resposta medida no primeiro dia de tratamento foi de
8,3 meses (escala: 3,2-21,6 meses). O tempo médio da progressão foi de 3,7 meses (escala 0,1- 25,1
meses). A média de sobrevida foi de 11,5 meses (escala: 0,2-26,3 meses). As taxas de resposta, a
média de sobrevida e o tempo médio de progressão para os 4 braços estão na tabela a seguir.
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10
175/3
175/24
135/3
135/24
(n= 96)
(n= 106)
(n= 99)
(n= 106)
taxa (percentual)
14,6
21,7
15,2
13,2
95% IC
(8,5-23,6)
(14,5-31,0)
(9,0-24,1)
(7,7-21,5)
média (meses)
4,4
4,2
3,4
2,8
95% IC
(3,0-5,6)
(3,5-5,1)
(2,8-4,2)
(1,9-4,0)
média (meses)
11,5
11,8
13,1
10,7
95% IC
(8,4-14,4)
(8,9-14,6)
(9,1-14,6)
(8,1-13,6)
Sobrevida
Tabela 3
Eficácia em Estudo Fase 3 em Terapia de Segunda Linha para Carcinoma de Ovário
Resposta Clínica
Tempo de Progressão
Análises foram demonstradas como projeto do estudo com desenho bi-fatorial, descrito no protocolo,
comparando duas doses (135 ou 175 mg/m2), independente da programação (3 ou 24 horas) e das
duas doses independentes.
Os pacientes receberam a dose de 175 mg/m2 e tiveram uma taxa de resposta similar à dose de 135
mg/m2 18% vs. 14% (p=0,28). Não foi detectada nenhuma diferença na taxa de resposta quando
comparado o período de infusão de 3 horas com o período de 24 horas: 15% vs. 17% (p=0,50).
Pacientes que receberam a dose de 175 mg/m2 de Taxol tiveram um maior tempo de progressão do
que aqueles que receberam a dose de 135 mg/m2 de Taxol: um número médio de 4,2 contra 3,1
meses (p= 0,003). O tempo médio de progressão para os pacientes que receberam infusão de 3
horas contra 24 horas foi de 4 meses contra 3,7 meses, respectivamente. A média de sobrevida foi de
11,6 meses em pacientes que receberam dose de 175 mg/m2 de Taxol e 11 meses em pacientes que
receberam a dose de 135 mg/m2 (p=0,92). A média de sobrevida foi de 11,7 meses em pacientes que
receberam infusão de Taxol em um período de 3 horas de infusão e 11,2 meses em pacientes que
receberam infusão em um período de 24 horas (p=0,91). Estas análises devem ser vistas com cautela
devido as múltiplas comparações realizadas.
Taxol permaneceu eficaz em pacientes que desenvolveram resistência à terapia com Platina (definido
como tumor progressivo ou reincidência do tumor dentro de 6 meses após conclusão de terapia com
Platina), com taxas de respostas de 14% na FASE III e 31% nas Fases I e II dos estudos clínicos.
O perfil dos eventos adversos neste estudo FASE III foram consistentes com aqueles observados na
análise de dados dos 812 pacientes tratados em 10 estudos clínicos. (ver
REAÇÕES ADVERSAS
e
tabela 10).
O resultado deste estudo randomizado suporta o uso de Taxol nas doses de 135 a 175 mg/m2,
administrados por infusão intravenosa num período de 3 horas. Estas doses administradas por
infusão num período de 24 horas demonstraram maior toxicidade. Entretanto, o estudo não
apresentou um poder superior para determinar se um esquema de tratamento com uma determinada
dose produziu eficácia superior.
Câncer de mama
Terapia Adjuvante
FASE III que incluiu várias instituições como Intergrupo,Grupo B de Câncer e Leucemia [CALGB],
Grupo Cooperativo de Oncologia do Leste Americano [ECOG], Grupo de Tratamento do Câncer da
Região Norte dos Estados Unidos [NCCTG] e o Grupo de Oncologia do Sudoeste Americano
[SWOG]) randomizou 3170 pacientes com carcinoma de mama linfonodo positivo para terapia
adjuvante com Taxol ou sem quimioterapia adicional após quatro ciclos de Doxorrubicina e
Ciclofosfamida (AC). Este estudo multicêntrico foi conduzido em mulheres com linfonodos
histologicamente positivos após mastectomia ou mastectomia segmentada e análise dos linfonodos.
O estudo fatorial 3 x 2 foi projetado para avaliar a eficácia e segurança de três níveis diferentes de
doses de Doxorrubicina (A) e para avaliar o efeito da adição de Taxol administrado após o término da
terapia (AC).
Após estratificação do número de linfonodos positivos (1-3, 4-9, ou 10+), os pacientes foram
radomizados para receber 600 mg/m2 de Ciclofosfamida e Doxorrubicina na dose de 60 mg/m2 (em
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um dia), 75 mg/m2 (em duas doses divididas nos dias 1 e 2) ou 90 mg/m2 (em duas doses divididas
nos dias 1 e 2 com suporte profilático de G-CSF e Ciprofloxacina) a cada 3 semanas por quatro ciclos
e Taxol 175 mg/m2 com infusão de 3 horas a cada 3 semanas por quatro ciclos ou sem quimioterapia
adicional. Os pacientes com receptores hormonais positivos receberam tratamento subsequente com
Tamoxifeno (20 mg por dia por 5 anos); pacientes que passaram por mastectomia segmentada antes
do início do estudo, receberam tratamento radioterápico na mama após a recuperação das
toxicidades relacionadas ao tratamento.
Por ocasião desta análise, a média de acompanhamento foi de 30,1 meses. Dos 2066 pacientes com
receptor hormonal positivo, 93% receberam Tamoxifeno. As análises primárias de sobrevida livre de
doença e sobrevida global empregaram modelos Cox multivariados, nos quais incluíram os seguintes
fatores : administração de Taxol, doses de Doxorrubicina, número de linfonodos positivos, tamanho do
tumor, status menopausal e status dos receptores de estrogênio. Baseado no modelo de sobrevida
livre de doença, os pacientes receberam tratamento AC seguido por Taxol e tiveram uma redução de
22% no risco da recorrência da doença comparado aos pacientes randomizados com apenas o
tratamento AC (Razão de risco [HR] = 0,78, 95% IC 0,67-0,91, p=0,0022). Os pacientes também
tiveram uma redução de 26% no risco de morte (HR = 0,74, 95% IC 0,60-0,92, p=0,0065). Para
sobrevida livre de doença e sobrevida global, os valores não foram ajustados para análises
intermediárias.
O aumento da dose de Doxorrubicina acima de 60 mg/m2 não alterou o efeito na sobrevida livre de
doença ou sobrevida global.
Análise dos subgrupos
. Os subgrupos foram definidos e avaliados através de variáveis de importância
prognóstica conhecida no carcinoma de mama, incluindo número do linfonodos positivos, tamanho do
tumor, status dos receptores hormonais e status da menopausa. Estas análises devem ser
interpretadas com cuidado, uma vez que o achado mais seguro é o resultado global do estudo.
Em geral, uma redução do risco similar à redução global foi observada com Taxol, tanto para a
sobrevida livre de doença quanto para a sobrevida global em todos os maiores grupos com apenas
uma exceção, pacientes com tumores com receptores hormonais positivos que apresentaram uma
menor redução no risco (HR = 0,92) para sobrevida livre de doença com Taxol do que outros grupos.
Os resultados de análises do subgrupo estão demonstrados na tabela a seguir:
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As análises dos subgrupos sugerem que o efeito benéfico do Taxol foi claramente estabelecido em
subgrupos com receptores-negativos, mas o beneficio em paciente com receptores-positivos ainda
não está claro. Em relação ao status menopausal, o benefício do Taxol é consistente (vide Tabela 4).
O perfil dos eventos adversos para pacientes que receberam Taxol após terapia AC foi consistente
com o observado na análise de informação dos 812 pacientes (Tabela 10) tratados apenas com Taxol
em 10 estudos clínicos. (vide
REAÇÕES ADVERSAS
e tabela 10).
Após falha da quimioterapia inicial
Informações de 83 pacientes avaliados em 3 estudos abertos FASE II e de 471 pacientes avaliados
em um estudo randomizado FASE III foram utilizadas para sustentar o uso de Taxol em pacientes
com metástase na mama.
Estudos FASE II abertos
: Dois estudos foram conduzidos com 53 pacientes previamente tratados com
no máximo um regime quimioterápico anterior. Taxol foi administrado nestes pacientes em dois
estudos com infusão de 24 horas na dose inicial de 250 mg/m2 (com G-CSF) ou 200 mg/m2. As taxas
de respostas foram 57% (95% IC: 37 a 75%) e 52% (95% IC: 32 a 72%), respectivamente. O terceiro
estudo FASE II foi conduzido extensivamente em pacientes pré tratados que apresentaram falha na
terapia com medicamentos da classe das antraciclinas que tinham recebido um mínimo de dois
regimes de quimioterapia para o tratamento de doença metastática. A dose de Taxol foi de 200
Subgrupo Paciente
N.º de
Pacientes Nº de Repetições Razão de Risco (95%
lC)
N.º de
Mortes
Razão de
Risco
(95% lC)
N.º de Linfonodos Positivos
1*3
1449 221
0,72
107 0,76
(0,55-0,94)
(0,52-1,12)
4*9
1310 274
0,78
148 0,66
(0,61-0,99)
(0,47-0,91)
10+
360
129
0,93
87 0,90
(0,66-1,31)
(0,59-1,36)
Tamanho do Tumor (cm)
< 2
1096 153
0,79
67 0,73
(3,0-5,6)
(0,57-1,08)
(045-1,18)
> 2 e < 5
1611 358
0,79
201 0,74
(0,64-0,97)
(0,56-0,98)
> 5
397
111
0,75
72 0,73
(0,51-1,08)
(0,46-1,16)
Status Menopausal
Pré
1929 374
0,83
187 0,72
(0,67-1,01)
(0,54-0,97)
Pós
1183 250
0,73
155 0,77
(0,57-0,93)
(0,56-1,06)
Status do Receptor
Positivo
a
2066 293
0,92
126 0,83
(0,73-1,16)
(0,59-1,18)
Negativo / Desconhecido
b
1055 331
0,68
216 0,71
(0,55-0,85)
(0,54-0,93)
a
Positivo para receptores de estrogenio ou progesterona
Tabela 4
Análises Subgrupos - Estudo Adjuvante no Carcinoma mamário
b
Receptores de estrogênio ou progesterona negativo ou não analisado (ausência de ambos= 15 pacientes)
Sobrevida Livre de Doença
Sobrevida Global
Bristol-Myers Squibb
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mg/m2 com infusão de 24 horas e o uso de G-CSF. Nove dos 30 pacientes apresentaram uma
resposta parcial, para a um taxa de resposta de 30 % (95% IC: 15 a 50%).
Estudo FASE III randomizado:
Este estudo multicêntrico foi conduzido em pacientes previamente
tratados com um ou dois regimes quimioterápicos. Os pacientes foram randomizados para receber
Taxol na dose de 175 mg/m2 ou 135 mg/m2 administrados num período de infusão de 3 horas. Em
471 pacientes envolvidos na pesquisa, 60 % apresentaram doenças sintomáticas com estado de
desempenho insuficiente por ocasião do início do estudo (performance status) e 73% pacientes
apresentavam metástase visceral. Estes pacientes apresentavam falha na quimioterapia anterior tanto
no tratamento adjuvante (30%), como para a doença metastática (39%) ou a ambos (31%). Sessenta
e seis por cento dos pacientes apresentavam exposição prévia a medicamentos da classe das
antraciclinas e 23% deles apresentavam resistência considerável da doença à esta classe de agentes.
A taxa de resposta global para os 454 pacientes avaliáveis, foi de 26% (95% IC: 22 a 30%), com 17
respostas completas e 99 respostas parciais. A duração média da resposta avaliada no primeiro dia
de tratamento foi de 8,1 meses (escala: 3,4–18,1meses). No total de 471 pacientes, a média de tempo
de progressão foi de 3,5 meses (escala: 0,03–17,1 meses). A média de sobrevida foi de 11,7 meses
(escala: 0-18,9 meses).
As taxas de respostas, sobrevida média e tempo de progressão para os 2 braços do estudo estão
demonstrados na tabela a seguir:
O perfil dos eventos adversos dos pacientes que receberam apenas Taxol no estudo FASE III foi
consistente com o perfil observado na análise de dados dos 812 pacientes tratados em 10 estudos
clínicos.(vide
REAÇÕES ADVERSAS
e tabela 10)
Terapia de primeira linha em câncer avançado ou metastático de mama, em combinação com
trastuzumab, em pacientes com super expressão do HER-2 em níveis de 2+ e 3+ como determinado
por imunohistoquímica
Há evidências suficientes de que a eficácia observada com a combinação de Trastuzumab e Taxol na
terapia de primeira linha da doença metastática resulta de uma contribuição significativa tanto do
Trastuzumab quanto do Taxol. Os benefícios superam os riscos desta terapia em pacientes com
câncer de mama metastático com superexpressão de HER2. Isso é demonstrado através de uma
melhora significativa na eficácia em comparação ao Taxol isolado e aos dados históricos sobre o
agente isolado Trastuzumab. Todos os subgrupos clinicamente estudados pareceram se beneficiar do
tratamento com a associação do Trastuzumab em termos de taxa de resposta tumoral e tempo para a
progressão da doença. Entretanto, os pacientes que têm um escore de 3+ de superexpressão de
HER-2 apresentaram maior benefício que aqueles que têm um escore de 2+.
175/3
135/3
(n= 235)
(n= 236)
Resposta
taxa (percentual)
28
22,0
valor de p
0,135
Tempo de Progressão
média (meses)
4,2
3,0
valor de p
0,027
Sobrevida
média (meses)
11,7
10,5
valor de p
0,321
Tabela 5
Eficácia em Câncer Mamário após falha de quimioterapia inicial
ou dentro de 6 meses de quimioterapia adjuvante
Bristol-Myers Squibb
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Câncer de Não-pequenas Células do Pulmão (CNPCP)
Em estudo Fase III, aberto, randomizado e conduzido pelo ECOG, 599 pacientes foram randomizados
com Taxol (T) na dosagem de 135 mg/m2 com infusão de 24 horas em combinação com Cisplatina (c)
75 mg/m2 e uso de G-CSF, ou cisplatina (c) 75 mg/m2 no dia 1, seguido Etoposido (VP) 100 mg/m2
nos dias 1, 2, e 3 (controle ).
As taxas de respostas, o tempo médio para progressão, a média de sobrevida e as taxas de 1 ano de
sobrevida estão descritos na tabela a seguir. Os valores de p fornecidos não foram ajustados para
múltiplas comparações. Houve diferenças estatisticamente significativas a favor de cada um dos
braços de Taxol + Cisplatina, para a taxa de resposta e tempo de progressão da doença.
Não houve diferenças estatisticamente significativas na sobrevida entre o braço Taxol + Cisplatina e o
braço Cisplatina + Etoposido.
No estudo ECOG, o questionário da Avaliação Funcional da Terapia de Câncer do Pulmão (FACT-L)
teve sete sub-escalas que mediram a avaliação subjetiva do tratamento. Das setes, a sub-escala dos
sintomas específicos do câncer de pulmão favoreceu o braço Taxol 135 mg/m2 (24 horas) +
Cisplatina, comparado ao braço Cisplatina + Etoposido. Para todos os outros fatores, não houve
diferença entre os grupos de tratamento.
O perfil dos eventos adversos dos pacientes que receberam Taxol + Cisplatina no estudo, em geral foi
consistente com o perfil observado na análise de dados dos 812 pacientes tratados apenas com
Taxol, em 10 estudos clínicos realizados. (vide
REAÇÕES ADVERSAS
e tabela 10)
Sarcoma de Kaposi Relacionado à AIDS
Informações de dois estudos abertos FASE II , utilizando Taxol como segunda linha de tratamento em
pacientes com sarcoma de Kaposi Relacionado à AIDS. Cinqüenta e nove dos 85 pacientes
envolvidos nestes estudos receberam previamente terapia sistêmica, incluindo Interferon Alfa (32%),
DaunoXome (31%), DOXIL (2%) e Doxorrubicina ( 42%), sendo que 64 % haviam recebido
medicamentos da classe das antraciclinas. Oitenta e cinco porcento dos pacientes pré-tratados
progrediram ou não toleraram a terapia sistêmica prévia.
No estudo CA 139-174, os pacientes receberam Taxol 135 mg/m2 com infusão de 3 horas a cada 3
semanas (intensidade da dose pretendida 45 mg/ m²/semana). Os pacientes receberam 155 mg/m2 e
175 mg/m2 em ciclos subsequentes, caso nenhuma toxicidade dose limitante fosse observada.
T135/24 T250/24 VP100
a
c75 c75 c75
(n= 198) (n= 201) (n= 200)
Resposta
taxa (percentual)
25
22
valor de p
b
0,001 0,135
Tempo de Progressão
média (meses)
4,3
3,0
valor de p
b
0,05 0,027
Sobrevida
média (meses)
9,3 10
7,4
valor de p
b
0,12 0,08
Um ano de sobrevida
perc entual de pacientes
36 40
32
a
Etoposido (VP) 100 mg/m
2
foi administrado IV nos dias 1,2 e 3.
b
Comparado a Cisplatina/Etopos ido
Tabela 6
Parâmetros de eficácia em Estudo Fase III na terapia de Primeira
linha no CNPCP
Bristol-Myers Squibb
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Fatores de crescimento hematopoiético não foram utilizados inicialmente. No estudo CA 139-281 os
pacientes receberam Taxol 100 mg/m2 com infusão de 3 horas a cada 2 semanas (intensidade da
dose pretendida 50 mg/ m²/semana). Neste estudo os pacientes poderiam receber suporte
hematopoiético antes de iniciar a terapia com Taxol, ou este suporte poderia ser iniciado como
indicado; a dose de Taxol não foi aumentada. A intensidade da dose de Taxol utilizado nesta
população foi menor do que a intensidade da dose recomendada para outros tumores sólidos.
Todos os pacientes apresentavam doenças disseminadas ou de baixo risco. Aplicando os critérios da
escala (ACTG) para os pacientes submetidos à terapia sistêmica inicialmente, 93 % eram de baixo
risco em relação à extensão da doença (T1), 88 % com a contagem de CD4 <200 células/mm3 e
considerando respectivas doenças sistêmicas 97 % apresentavam baixo risco (S1).
Todos os pacientes no estudo CA 139-174 apresentavam um status do desempenho Karnofsky de 80
ou 90 no valor basal; no estudo CA 139-281, havia 26 (46%) pacientes com um status do
desempenho Karnofsky de 70 ou pior no valor basal.
Embora a intensidade da dose planejada em dois estudos tenha sido ligeiramente diferente (45
mg/m2/semana no estudo CA 139-174 e 50 mg/m2/semana no estudo CA 139-281), a intensidade da
dose administrada foi de 38-39 mg/m2/ semana em ambos estudos, com uma variação similar ( 20-24
a 51-61).
Eficácia:
A eficácia do Taxol foi avaliada através da resposta tumoral cutânea, de acordo com os
critérios da ACTG que já continham a Emenda e também através da busca de provas de benefícios
clínicos aos pacientes em 6 domínios de sintomas e/ou condições que estivessem comumente
relacionadas ao sarcoma de Kaposi relacionado à AIDS.
Resposta do tumor cutâneo
: O objetivo da taxa de resposta era de 59% (95% IC: 46% a 72%) (35 de
59 pacientes) em pacientes com terapia sistêmica inicial. As respostas cutâneas foram primariamente
definidas como rebaixamento de mais de 50% das lesões previamente elevadas.
O tempo médio de resposta foi de 8.1 semanas e a média de duração da resposta medida no primeiro
Terapia Sistêmica Inic ial
(n= 59)
Visceral + edema + oral + cutâneo
42
Edema ou linfonodo + oral + cutâneo
41
Oral + cutâneo
10
Somente Cutâneo
7
Extensão da Doença no Início do Estudo
Percentual de Pacientes
Tabela 7
Terapia Sistêmica Inicial
(n= 59)
Respos ta Completa
3
Resposta Parcial
56
Doença estável
29
Progressão
8
Morte precoce / Toxicidade
3
Tabela 8
Melhor Resposta Global (Critério da Emenda ACTG)
Percentual de Pacientes
Bristol-Myers Squibb
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dia de tratamento foi de 10,4 meses (95% IC: 7 a 11 meses) para os pacientes que previamente
receberam terapia sistêmica. O tempo médio de progressão foi de 6.2 meses (95% lC: 4,6 a 8,7
meses)
Benefícios Clínicos Adicionais:
A maioria dos dados dos pacientes beneficiados foi avaliada
retrospectivamente (planos para esta análise não foram incluídas nos protocolos dos estudos). No
entanto, as descrições clínicas e fotográficas indicaram benefícios claros em alguns pacientes,
incluindo melhora da função pulmonar em pacientes com comprometimento pulmonar, melhora na
deambulação, resolução de úlceras e diminuição de necessidade de analgésicos em pacientes com
KS nos pés e melhora de lesões faciais e edema em pacientes com KS na face, extremidades e
genitália.
Segurança:
O perfil dos eventos adversos apresentados pelos pacientes com AIDS avançada ou
baixo risco de sarcoma de Kaposi relacionado à AIDS foi, em geral, semelhante ao observado na
análise de dados dos 812 pacientes com tumores sólidos. (vide
REAÇÕES ADVERSAS
e tabela 10)
Nos pacientes imunossuprimidos, entretanto, é recomendada uma menor dose de Taxol e de terapia
de apoio, incluindo suporte hematopoiético para pacientes com neutropenia severa. Pacientes com
sarcoma de Kaposi relacionado à AIDS podem apresentar toxicidade hematologia mais severa do que
em pacientes com tumores sólidos.
O perfil dos eventos adversos do pacientes que receberam Taxol + Cisplatina no estudo, em geral foi
consistente com o perfil observado na análise de dados dos 812 pacientes tratados apenas com
Taxol, em 10 estudos clínicos realizados. (vide
REAÇÕES ADVERSAS
e tabela 10)
INDICAÇÕES
Carcinoma de Ovário
-
Terapia de primeira linha em combinação com um composto de platina para o tratamento do
carcinoma avançado de ovário.
- Terapia de segunda linha para o tratamento do carcinoma avançado de ovário.
Câncer de Mama
- Tratamento adjuvante do câncer de mama linfonado positivo, administrado em seqüência a uma
terapia padrão combinada.
- Tratamento de primeira linha após recidiva da doença dentro de 6 meses de terapia adjuvante. A
terapia anterior deve incluir uma antraciclina, a menos que clinicamente contra-indicada.
- Terapia de primeira linha em câncer avançado ou metastático de mama, em combinação com
trastuzumab, em pacientes com super expressão do HER-2 em níveis de 2+ e 3+ como determinado
por imunohistoquímica.
- Terapia de segunda linha após falha da quimioterapia combinada para doença metastática. A terapia
anterior deve incluir uma antraciclina, a menos que clinicamente contra-indicada.
Câncer de Não-pequenas Células do Pulmão
- Tratamento de primeira linha em combinação com um composto de platina ou como agente único
para o tratamento do câncer de não-pequenas células do pulmão em pacientes que não são
candidatos a cirurgia e/ou radioterapia com potencial de cura.
Sarcoma de Kaposi
-
Tratamento de segunda linha no sarcoma de Kaposi relacionado à AIDS.
CONTRA-INDICAÇÕES
TAXOL
(paclitaxel PCF) é contra-indicado em pacientes com histórico de reações graves de
hipersensibilidade ao paclitaxel PCF ou ao óleo de rícino polioxietilado.
TAXOL
(paclitaxel PCF) não deve ser administrado em pacientes com tumores sólidos que
apresentem neutropenia basal < 1.500 células/mm³ ou pacientes com sarcoma de Kaposi relacionado
à AIDS com neutropenia basal ou subseqüente < 1.000 células/mm³ (vide
POSOLOGIA
).
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MODO DE USAR E CUIDADOS DE CONSERVAÇÃO DEPOIS DE ABERTO
Nota
: Não se recomenda o contato do concentrado não-diluído com materiais ou dispositivos de PVC
(cloreto de polivinila) usados no preparo das soluções para infusão. Para minimizar a exposição do
paciente ao plastificante DEHP (di-(2-etilexil)ftalato), que pode se desprender das paredes das bolsas
de infusão ou dos materiais de PVC utilizados, as soluções diluídas de
TAXOL
(paclitaxel PCF)
devem ser, de preferência, mantidas em frascos (de vidro ou polipropileno) ou em bolsas plásticas (de
polipropileno ou poliolefina) e administradas através de materiais de polietileno (vide
Preparação
para Administração Intravenosa)
.
Precauções Quanto à Preparação e à Administração
O paclitaxel PCF é uma droga citotóxica antineoplásica e, portanto,
TAXOL
(paclitaxel PCF) deve ser
manuseado com cuidado. O uso de luvas é recomendado. Se a solução de
TAXOL
(paclitaxel PCF)
entrar em contato com a pele, lavar a região com água e sabão, imediata e completamente. Se houver
contato com membranas mucosas, deve-se enxaguá-las com água. Após exposição tópica, foram
observados formigamento, queimação e rubor. Em casos de inalação, foram relatadas dispnéia, dor
torácica, irritação nos olhos, rouquidão e náuseas. Dada a possibilidade de extravasamento, é
aconselhável monitorar cautelosamente o local da infusão quanto a possível infiltração durante a
administração da droga (vide
PRECAUÇÕES – Reação no Local da Injeção
).
TAXOL
(paclitaxel PCF) deve ser administrado através de um filtro com membrana microporosa
de não mais que 0,22 mícron. O uso de filtros que incorporem tubos curtos revestidos de PVC
por dentro e por fora não resulta em liberação significativa de DEHP.
Preparação para Administração Intravenosa
TAXOL (paclitaxel PCF) deve ser diluído antes da infusão a uma concentração final de 0,3 a 1,2
mg/mL.
TAXOL
(paclitaxel PCF) deve ser diluído em uma das seguintes soluções: solução injetável
de cloreto de sódio a 0,9%, solução glicosada a 5%, solução meio glicosada a 5% meio fisiológica, ou
em solução glicosada a 5% em solução de Ringer.
Na preparação, as soluções podem mostrar turbidez, atribuída ao veículo da formulação. Não foram
observadas perdas significativas de potência após liberação da solução através de dispositivos de
administração intravenosa acoplados a um filtro (0,22 mícron).
As soluções de
TAXOL
(paclitaxel PCF) devem ser preparadas e mantidas em frascos de vidro,
polipropileno ou poliolefina. Devem ser utilizados dispositivos de administração que não contenham
PVC, como os feitos de polietileno (vide NOTA).
As soluções diluídas são física e quimicamente estáveis por até 27 horas em temperatura ambiente
(aproximadamente 25º C) e em condições de iluminação ambiente, devendo as infusões ser
concluídas neste período de tempo. Foram raros os relatos de precipitação com períodos de infusão
mais longos do que às 3 horas recomendadas. Agitação excessiva, vibração ou sacudidas podem
induzir à precipitação e devem ser evitadas. O equipamento de infusão deve ser completamente
lavado com o diluente compatível antes do uso.
Dispositivos com pontas afiadas não devem ser utilizados com os frascos de
TAXOL
(paclitaxel PCF),
pois podem causar o rompimento da tampa, resultando na perda da esterilidade da solução de
TAXOL
(paclitaxel PCF).
POSOLOGIA
Todos os pacientes devem ser pré-medicados antes da administração de TAXOL
(paclitaxel
PCF) para reduzir o risco da ocorrência de reações graves de hipersensibilidade. Esta pré-
medicação corresponde a 20 mg por via oral de dexametasona (ou equivalente), utilizados
aproximadamente 12 e 6 horas antes da administração do paclitaxel; 50 mg de difenidramina
(ou seu equivalente) por via intravenosa 30 a 60 minutos antes de TAXOL
(paclitaxel PCF) e
cimetidina (300 mg) ou ranitidina (50 mg) por via intravenosa 30 a 60 minutos antes de TAXOL
paclitaxel PCF).
Bristol-Myers Squibb
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Carcinoma de Ovário
Terapia combinada
: Para pacientes que não receberam tratamento anterior, o regime posológico
recomendado a cada 3 semanas é a administração intravenosa de 175 mg/m2 de
TAXOL
(paclitaxel
PCF) por 3 horas, seguida pela administração de um composto de platina.
Alternativamente, um regime mais mielodepressivo de
TAXOL
pode também ser a administração
intravenosa de uma dose de 135 mg/m2 por 24 horas, seguida por um composto de platina, a cada 3
semanas.
Monoterapia
: Em pacientes anteriormente tratadas com quimioterapia, o esquema recomendado
corresponde a 175 mg/m2 de
TAXOL
administrados intravenosamente por 3 horas, a cada 3
semanas.
Câncer de Mama
Terapia adjuvante
: 175 mg/m2 de
TAXOL
administrados intravenosamente por 3 horas, a cada 3
semanas por 4 ciclos em seqüência à terapia-padrão combinada.
Monoterapia, terapia de primeira linha após recidiva dentro de um período de 6 meses da terapia
adjuvante
: 175 mg/m2 de
TAXOL
administrados intravenosamente por 3 horas, a cada 3 semanas.
Terapia de primeira linha em câncer avançado ou metastático de mama
: em combinação com
trastuzumab, a dose recomendada de
TAXOL
é 175 mg/m2 administrados intravenosamente por 3
horas, com um intervalo de três semanas entre os ciclos. A infusão de
TAXOL
deve ser iniciada no
dia seguinte da primeira dose de trastuzumab ou imediatamente após as doses subseqüentes de
trastuzumab, caso a dose precedente de trastuzumab tenha sido bem tolerada.
Monoterapia, terapia de segunda linha após falha da quimioterapia combinada para doença
metastática
: 175 mg/m2 de
TAXOL
administrados intravenosamente por 3 horas, a cada 3 semanas.
Câncer de Não-Pequenas Células de Pulmão
Terapia combinada
: Para pacientes não tratados anteriormente, a dose de
TAXOL
recomendada é de
175 mg/m2 administrados intravenosamente por 3 horas, seguida por um composto de platina, com 3
semanas de intervalo entre as doses.
Alternativamente, um regime mais mielodepressivo de
TAXOL
pode ser a administração intravenosa
de 135 mg/m2 por 24 horas, seguida por um composto de platina, com intervalo de 3 semanas entre
as doses.
Monoterapia
:
TAXOL
175 – 225 mg/m2 administrado intravenosamente por 3 horas, a cada 3
semanas.
TAXOL
(paclitaxel PCF) não deve ser administrado a pacientes com tumores sólidos até que a
contagem de neutrófilos seja de, pelo menos, 1500 células/mm³ e a de plaquetas, 100.000
células/mm³. Pacientes que tiveram neutropenia grave (menor que 500 células/mm³) ou neuropatia
periférica grave devem ser submetidos a doses reduzidas em 20% nos ciclos subseqüentes. A
incidência de neurotoxicidade e a gravidade da neutropenia aumentam com a dose dentro de um
regime.
Sarcoma de Kaposi Relacionado à AIDS
Terapia de segunda linha
: A dose de
TAXOL
recomendada é de 135 mg/m2 administrados
intravenosamente por 3 horas, com intervalos de 3 semanas entre os ciclos, ou 100 mg/m2
administrados intravenosamente por 3 horas, com intervalos de 2 semanas entre os ciclos
(intensidade da dose 45 – 50 mg/m2/semana).
Com base na imunodepressão observada em pacientes com infecção avançada pelo HIV, as
seguintes modificações são recomendadas nestes pacientes:
1. A dose de dexametasona, uma das três drogas da pré-medicação, deve ser reduzida para 10 mg
por via oral.
2. O tratamento com
TAXOL
só poderá ser iniciado ou repetido se a contagem de neutrófilos for de,
no mínimo, 1.000 células/mm³
3. A dose de
TAXOL
nos ciclos subseqüentes deve ser reduzida em 20% para os pacientes com
neutropenia grave (< 500 células/mm³ durante 1 semana ou mais)
Bristol-Myers Squibb
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4. Concomitantemente, o fator de crescimento hemopoiético (G-CSF) deve ser iniciado conforme
indicado clinicamente.
TAXOL
também pode ser administrado em uma dose de 80 mg/m2 semanalmente para tratamento de
câncer de ovário, câncer de mama e sarcoma de kaposi, como terapia de segunda linha, levando-se
sempre em conta que todos os pacientes devem ser pré-medicados antes da administração de
TAXOL
. Esta posologia parece estar associada a uma menor mielotoxicidade com eficácia
terapêutica similar à administração a cada 21 dias.
ADVERTÊNCIAS
TAXOL
(paclitaxel PCF) deve ser administrado sob a supervisão de um médico com experiência na
utilização de agentes quimioterápicos.
TAXOL
(paclitaxel PCF) deve ser administrado como infusão após diluição. Os pacientes devem ser
tratados com corticosteróides, anti-histamínicos e antagonistas H
2
antes da administração de
TAXOL
(paclitaxel PCF) (vide
POSOLOGIA
).
Anafilaxia e Reações Graves de Hipersensibilidade
Caracterizadas por dispnéia requerendo broncodilatadores, hipotensão necessitando de tratamento,
angioedema ou urticária generalizada, ocorreram em aproximadamente 2% dos pacientes tratados
com
TAXOL
(paclitaxel PCF). Estas reações são provavelmente mediadas por histamina. Raras
reações fatais ocorreram em alguns pacientes, apesar do pré-tratamento. Todos os pacientes devem
ser pré-tratados com corticosteróides, difenidramina e antagonistas H
2
(vide
POSOLOGIA
). Em caso
de reação de hipersensibilidade grave, a infusão de
TAXOL
(paclitaxel PCF) deve ser descontinuada
imediatamente e o paciente não deve ser submetido a novas infusões (vide
REAÇÕES ADVERSAS
).
Mielodepressão
A depressão da medula óssea (principalmente neutropenia) é dependente da dose e do esquema
posológico e é a principal toxicidade dose-limitante dentro de um regime terapêutico. A monitorização
freqüente do hemograma deve ser instituída durante o tratamento com
TAXOL
.
TAXOL
(paclitaxel
PCF) não deve ser administrado a pacientes com contagem basal de neutrófilos < 1.500 células/mm³
(< 1.000 células/mm³ para pacientes com sarcoma de Kaposi ). Em caso de neutropenia grave (< 500
células/mm³) durante um ciclo de tratamento com o medicamento, recomenda-se uma redução de
20% da dose em ciclos subseqüentes (vide
REAÇÕES ADVERSAS
e
POSOLOGIA
).
TAXOL
(paclitaxel PCF) deverá ser administrado antes do composto de platina quando este for dado
em combinação com um composto de platina (vide
Precauções
).
Anormalidades Graves de Condução Cardíaca
Foram documentadas em < 1% dos pacientes durante a terapia com
TAXOL
(paclitaxel PCF). Se o
paciente desenvolver anormalidades significativas de condução durante a administração de
TAXOL
(paclitaxel PCF), deverá ser instituída terapia apropriada, e a monitorização eletrocardiográfica
contínua deverá ser realizada durante terapia subseqüente com
TAXOL
(paclitaxel PCF) (vide
REAÇÕES ADVERSAS
).
Gravidez
TAXOL
(paclitaxel PCF) poderá causar danos fetais quando administrado a gestantes. O fármaco
mostrou ser embriotóxico e fetotóxico em coelhos, além de diminuir a fertilidade em ratos. Não
existem estudos em mulheres grávidas. Mulheres em idade reprodutiva devem evitar a gravidez
durante a terapia com o paclitaxel PCF. Se
TAXOL
(paclitaxel PCF) for utilizado durante a gestação
ou se a paciente ficar grávida enquanto em tratamento com a droga, a paciente deverá ser informada
sobre o potencial de dano ao feto.
Categoria de risco na gravidez: D
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.
Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.
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PRECAUÇÕES
Lactação
Não se sabe se o paclitaxel PCF é excretado no leite humano. Recomenda-se descontinuar a
amamentação enquanto durar a terapia com
TAXOL
(paclitaxel PCF).
Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento da Fertilidade
O potencial carcinogênico do produto não foi estudado. Demonstrou-se que
TAXOL
(paclitaxel PCF) é
clastogênico in vitro (aberrações cromossômicas em linfócitos humanos) e in vivo (teste de
micronúcleo em camundongos).
TAXOL
(paclitaxel PCF) não foi mutagênico no teste de AMES ou no
teste de mutação genética CHO/HGPRT. Ocorreu redução da fertilidade e do número de implantações
e fetos vivos em ratos que receberam
TAXOL
(paclitaxel PCF). O produto mostrou-se embriotóxico e
fetotóxico em coelhos que receberam a droga durante a organogênese.
Reações de Hipersensibilidade
Reações de hipersensibilidade menores, como rubor, reações cutâneas, taquicardia, dispnéia e
hipotensão não necessitando de tratamento não requerem a interrupção da terapia.
Cardiovasculares
Foram observados casos de hipotensão, hipertensão e bradicardia durante a administração de
TAXOL
(paclitaxel PCF). Os pacientes geralmente permanecem assintomáticos e não requerem
tratamento. Em casos graves, pode ser necessária a interrupção ou a descontinuação das infusões de
TAXOL
(paclitaxel PCF) a critério médico. Recomenda-se a monitorização freqüente dos sinais vitais,
particularmente durante a primeira hora de infusão. A monitorização eletrocardiográfica contínua não
é necessária, exceto para os pacientes com distúrbios sérios de condução. Quando
TAXOL
for
utilizado em combinação com trastuzumab para tratamento de câncer de mama metastático, é
recomendado monitoramento da função cardíaca. (vide
Advertências e
REAÇÕES ADVERSAS
).
Sistema Nervoso
A ocorrência de neuropatia periférica é freqüente, mas normalmente não é grave. Recomenda-se uma
redução da dose de 20% nos ciclos subseqüentes de
TAXOL
(paclitaxel PCF) nos casos de
neutropenia grave (vide
POSOLOGIA
e
REAÇÕES ADVERSAS
).
TAXOL
(paclitaxel PCF) contém álcool desidratado. Devem ser considerados os possíveis efeitos do
álcool no SNC e seus outros efeitos, em todos os pacientes. Crianças podem ser mais sensíveis aos
efeitos do álcool que os adultos (vide
Uso pediátrico
).
Insuficiência Hepática
Pacientes com insuficiência hepática podem apresentar risco de toxicidade aumentado,
particularmente mielossupressão graus III-IV. O ajuste de dose é recomendado. Os pacientes devem
ser bem monitorados quanto ao desenvolvimento de mielossupressão profunda.
Tabela 9: Recomendações de Dosagem em Pacientes com Insuficiência Hepática
Baseadas em Dados Clínicos
Grau de Insuficiência Hepática
Níveis de Transaminase Níveis de Bilirrubina
a
Dose Recomendada
b
Infusão de 24 horas
< 2 x LSN
e
=
1,5 mg/dL
135 mg/m
2
2 - < 10 x LSN e
=
1,5 mg/dL
100 mg/m
2
< 10 x LSN
e 1,6 - 7,5 mg/dL
50 mg/m
2
=
10 x LSN
ou > 7,5 mg/dL
Não recomendado
Infusão de 3 horas
< 10 x LSN
e
=
1,25 x LSN
175 mg/m
2
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< 10 x LSN
e 1,26 - 2,0 x LSN
135 mg/m
2
< 10 x LSN
e 2,01 - 5,0 x LSN
90 mg/m
2
=
10 x LSN
ou > 5,0 x LSN
Não recomendado
a
Diferenças no critério para níveis de bilirrubina entre infusão de 3 e 24 horas se devem a diferenças
no desenho do estudo clínico.
b
Recomendações de dosagem são para o primeiro curso da terapia; reduções de doses adicionais
nos cursos subsequentes devem ser baseadas na tolerância individual.
LSN = limite superior da normalidade.
USO EM IDOSOS, CRIANÇAS E OUTROS GRUPOS DE RISCOS
Uso pediátrico:
A segurança e a eficácia de
TAXOL
(paclitaxel PCF) em pacientes pediátricos não
foram estabelecidas. Relataram-se casos de toxicidade do sistema nervoso central (SNC) (raramente
associada à morte) em um estudo clínico em pacientes pediátricos nos quais se administrou
TAXOL
(paclitaxel PCF) por infusão intravenosa durante 3 horas com doses entre 350 mg/m2 e 420 mg/m2. A
toxicidade é provavelmente devida à alta dose de etanol, veículo constituinte do
TAXOL
(paclitaxel
PCF), administrado em um curto período de infusão. O uso concomitante de anti-histamínicos pode
intensificar este efeito. Embora um efeito direto do paclitaxel PCF não possa ser descartado, as altas
doses utilizadas neste estudo (duas vezes acima da dose recomendada para adultos) devem ser
consideradas na avaliação da segurança de
TAXOL
(paclitaxel PCF) para uso nesta população.
Uso Geriátrico
Dos 2228 pacientes que receberam TAXOL em oito estudos clínicos que avaliaram sua segurança e
eficácia no tratamento de câncer de ovário avançado, carcinoma de mama ou câncer de não-
pequenas células do pulmão, e 1570 pacientes que foram randomizados para receber TAXOL em um
estudo de câncer adjuvante de mama, 649 pacientes (17%) tinham 65 anos ou mais, incluindo 49
pacientes (1%) com 75 anos ou mais. Na maioria dos estudos, a mielossupressão grave foi mais
freqüente em pacientes idosos; em alguns estudos, neuropatia grave foi mais comum. Em dois
estudos clínicos em câncer de não-pequenas células de pulmão, os pacientes idosos tratados com
TAXOL apresentaram uma maior incidência de eventos cardiovasculares. A avaliação de eficácia
pareceu similar em pacientes idosos e jovens; entretanto, a eficácia comparativa não pôde ser
determinada com confiança devido ao pequeno número de pacientes idosos estudados. Em um
estudo de tratamento de primeira linha de câncer de ovário, pacientes idosos apresentaram menor
sobrevida média que pacientes idosos, mas nenhum outro parâmetro de eficácia favoreceu o grupo
jovem.
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
Cisplatina
Em estudos clínicos combinados, a mielodepressão foi mais acentuada e o clearance do paclitaxel
PCF foi reduzido em cerca de 33% quando se administrou
TAXOL
(paclitaxel PCF) após a cisplatina,
comparativamente a
TAXOL
(paclitaxel PCF) administrado antes da cisplatina.
Substratos, Indutores, Inibidores do Citocromo P450 2C8 e 3A4
O metabolismo de
TAXOL
(paclitaxel PCF) é catalisado pelo citocromo P450, isoenzimas CYP2C8 e
CYP3A4. Deve-se ter cuidado quando da administração de
TAXOL
(paclitaxel PCF)
concomitantemente com substratos, indutores ou inibidores conhecidos do citocromo P450,
isoenzimas CYP2C8 e CYP3A4.
Doxorrubicina
Efeitos relacionados a administração sequencial, caracterizados por episódios mais acentuados de
neutropenia e estomatite foram observados com o uso combinado de
TAXOL
(paclitaxel PCF) e
doxorrubicina quando se administrou
TAXOL
(paclitaxel PCF) antes da doxorrubicina e por períodos
de infusão mais longos dos que os recomendados. Os níveis plasmáticos de doxorrubicina (e de seu
metabólito ativo doxorrubicinol) podem aumentar quando
TAXOL
e doxorrubicina são utilizados em
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22
combinação. Entretanto, dados de um estudo utilizando doxorrubicina in bolus e infusão de TAXOL
por 3 horas não mostraram efeitos seqüenciais nos padrões de toxicidade.
REAÇÕES ADVERSAS
De um modo geral, a freqüência e a gravidade dos eventos adversos são similares entre os pacientes
que receberam
TAXOL
(paclitaxel PCF) para o tratame nto de ovário, mama, câncer de não-pequenas
células de pulmão ou sarcoma de Kaposi.
Análise Agrupada dos Eventos Adversos Ocorridos em Estudos com o Agente Único
Os dados apresentados na tabela a seguir são baseados na experiência com 812 pacientes (493
portadoras de carcinoma de ovário e 319 portadoras de câncer de mama) incluídas em 10 estudos
clínicos, que receberam
TAXOL
como agente único. 275 pacientes foram tratadas em 8 estudos de
FASE II com doses de
TAXOL
variando de 135 a 300 mg/m2 administrado por 24 horas (em 4 desses
estudos, G-CSF foi administrado como suporte hematopoiético). 301 pacientes foram tratadas em um
estudo randomizado de FASE III em carcinoma de ovário, que comparou duas doses (135 ou 175
mg/m2) e dois esquemas (3 ou 24 horas) de
TAXOL
. 236 pacientes com câncer de mama receberam
TAXOL
(135 ou 175 mg/m2) administrado por 3 horas em um estudo controlado.
Tabela 10
RESUMO DOS EVENTOS ADVERSOS
a
EM PACIENTES COM TUMORES SÓLIDOS
TRATADOS COM TAXOL
®
(PACLITAXEL PCF) COMO AGENTE ÚNICO
135 – 300 mg/m²
3 ou 24 horas
Porcentagem de Pacientes (n
=812)
• Medula Óssea
- Neutropenia < 2.000 /mm
3
90
< 500 /mm
3
52
- Leucopenia < 4.000 /mm
3
90
< 1.000 /mm
3
17
- Trombocitopenia < 100.000 /mm
3
20
< 50.000 /mm
3
7
- Anemia < 11 g/dL
78
< 8 g/dL
16
- Infecções
30
- Hemorragia
14
- Transfusões de eritrócitos
25
Bristol-Myers Squibb
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23
- Transfusões de plaquetas
2
• Reações de Hipersensibilidade
b
- Todos os tipos
41
- Graves
2
• Cardiovasculares
- Bradicardia
c
(n=537)
3
- Hipotensão
c
(n=532)
12
- Eventos cardiovasculares significativos
1
Alterações no ECG
- Total de pacientes
23
- Em pacientes com traçado basal normal (n=559)
14
• Neuropatia Periférica
- Qualquer sintoma
60
- Sintomas graves
3
• Mialgia/Artralgia
- Qualquer sintoma
60
- Sintomas graves
8
• Gastrintestinais
- Náuseas e vômitos
52
- Diarréia
38
- Mucosite
31
• Alopecia
87
• Hepáticos
(pacientes com valores basais normais e dados
incluídos no estudo)
- Elevação da bilirrubina (n=765)
7
Bristol-Myers Squibb
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24
- Elevação da fosfatase alcalina (n=575)
22
- Elevação da AST (TGO) (n=591)
19
• Reações no Local da Injeção
13
a
Baseado na análise do pior ciclo.
b
Todos os pacientes receberam pré-medicação.
c
Durante as primeiras 3 horas de infusão.
Eventos graves são definidos como de toxicidade, no mínimo, de Grau III.
Terapia combinada de primeira linha em câncer metastático de mama
A eficácia e segurança de
TAXOL
na terapia combinada de primeira linha em câncer metastático de
mama foi avaliada em um importante estudo de fase III, randomizado, controlado e aberto, em que 91
pacientes receberam
TAXOL
em combinação com trastuzumab em infusão de três horas e 95
pacientes receberam apenas
TAXOL.
Os seguintes eventos foram relatados com mais freqüência
com a combinação
TAXOL
/ trastuzumab do que com
TAXOL
como agente único: febre (47% vs.
23%); infecção (46% vs. 27%); diarréia (45% vs. 30%); calafrios (42% vs. 4%); tosse (42% vs. 22%);
erupção cutânea (39% vs. 18%); artralgia (37% vs. 21%); insônia (25% vs. 13%); rinite (22% vs. 5%);
sinusite (21% vs. 7%); epistaxe (18% vs. 4%); dano acidental (13% vs. 3%); herpes simples (12% vs.
3%); taquicardia (12% vs. 4%); acne (11% vs. 3%); hipertonia (11% vs. 3%); falência cardíaca (8% vs.
1%) e reação no local da injeção (7% vs. 1%). Algumas destas diferenças de freqüência podem ser
devido ao aumento do número e duração dos tratamentos com combinação de
TAXOL
/ trastuzumab
versus
TAXOL
como agente único. Eventos graves foram relatados em taxas similares para
TAXOL
/
trastuzumab e
TAXOL
como agente único.
Sarcoma de Kaposi
(SK)
A tabela a seguir apresenta a freqüência de eventos adversos importantes observados em 85
pacientes com SK tratados com dois diferentes regimes de
TAXOL
(paclitaxel PCF) como agente
único.
Tabela 11
FREQÜÊNCIA
a
DE EVENTOS ADVERSOS IMPORTANTES* NOS ESTUDOS
DO SARCOMA DE KAPOSI RELACIONADO À AIDS
Porcentagem de Pacientes
Estudo CA139-174
135/3
b
/3 semanas
(n=29)
Estudo CA139-281
100/3
b
/2 semanas
(n=56)
Medula Óssea
- Neutropenia < 2.000/mm³
100
95
< 500/mm³
76
35
- Trombocitopenia < 100.000/mm³
52
27
< 50.000/mm³
17
5
Bristol-Myers Squibb
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25
- Anemia < 11 g/dL
86
73
< 8 g/dL
34
25
- Neutropenia febril
55
9
Infecções Oportunistas
- Qualquer infecção
76
54
- Citomegalovírus
45
27
- Herpes simples
38
11
- Pneumocystis carinii
14
21
- M. avium intracellularis
24
4
- Candidíase esofágica
7
9
- Criptosporidiose
7
7
- Meningite criptocócica
3
2
- Leucoencefalopatia
---
2
Reações de Hipersensibilidade
c
- Todos os tipos
14
9
Cardiovasculares
- Hipotensão
17
9
- Bradicardia
3
---
• Neuropatia periférica
- Qualquer sintoma
79
46
- Sintomas graves
10
2
Mialgia/Artralgia
- Qualquer sintoma
93
48
- Sintomas graves
14
16
Gastrintestinais
- Náuseas e vômitos
69
70
- Diarréia
90
73
Bristol-Myers Squibb
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26
- Mucosite
45
20
Renais
(elevação da creatinina)
- Qualquer sintoma
34
18
- Sintomas graves
7
5
Descontinuação por Toxicidade à Droga
7
16
a
Baseada na análise do pior ciclo.
b
Dose de
TAXOL
®
em mg/m /infusão em horas.
c
Todos os pacientes receberam pré-medicação.
Eventos graves são definidos como de toxicidade, no mínimo, de Grau III.
* Clinicamente importantes ou possivelmente relacionados.
Experiências Adversas por Sistema Corpóreo
A freqüência e a gravidade de eventos adversos geralmente são similares para todos os pacientes
que recebem
TAXOL
(paclitaxel PCF). Entretanto, pacientes com sarcoma de Kaposi relacionado à
AIDS podem sofrer com maior freqüência e gravidade toxicidade hematológica, infecções e
neutropenia febril. Estes pacientes necessitam de uma redução na intensidade da dose e de cuidados
de suporte.
Hematológicas
Mielodepressão foi a principal toxicidade dose-limitante de
TAXOL
(paclitaxel PCF). Neutropenia, a
mais importante toxicidade hematológica, foi dependente da dose e do esquema posológico e, em
geral, rapidamente reversível. Entre as pacientes tratadas em um estudo FASE III no câncer de ovário
como terapia de segunda linha, com infusão de três horas, a contagem de neutrófilos reduziu-se
abaixo de 500 células/mm³ em 14% dos pacientes tratados com uma dose de 135 mg/
m2,
comparado a 27% com uma dose de 175 mg/m2 (p= 0,05). No mesmo estudo, neutropenia grave (<
500 células/ mm³) foi mais freqüente com infusão de 24 horas do que com infusão de 3 horas; a
duração da infusão teve um maior impacto na mielodepressão do que a dose. A neutropenia não
pareceu aumentar com a exposição cumulativa e não foi mais freqüente ou mais grave em pacientes
que haviam se submetido à radioterapia anterior.
Ocorreu febre com freqüência (12% de todos os ciclos de tratamento). Episódios infecciosos
ocorreram em 30% de todos os pacientes e em 9% de todos os ciclos: esses episódios foram fatais
em 1% de todos os pacientes e incluíram sepse, pneumonia e peritonite. Infecções no trato urinário e
no trato respiratório superior foram as complicações infecciosas relatadas com maior freqüência. Na
população de pacientes imunodeprimidos com infecção avançada por HIV e sarcoma de Kaposi
relacionado à AIDS, 61% dos pacientes relataram pelo menos uma infecção oportunista. O uso de
terapia adjuvante, entre as quais o G-CSF, é recomendado para pacientes que sofrem de neutropenia
grave (vide
Dosagem e Administração
).
20% dos pacientes apresentaram queda na contagem de plaquetas < 50.000 células/mm³ no seu pior
nadir. Episódios de hemorragia foram relatados em 4% de todos os ciclos e por 14% de todos os
pacientes, mas a maioria dos episódios hemorrágicos eram localizados e a freqüência desses eventos
não foi relacionada à dose ou ao esquema posológico de
TAXOL
(paclitaxel PCF).
Observou-se anemia (Hb <11 g/dL) em 78% dos pacientes, considerada grave (Hb <8 g/dL) em 16%
dos casos. Não se observou nenhuma relação consistente entre a dose ou o esquema posológico e a
freqüência de anemia.
Reações de Hipersensibilidade
Todos os pacientes receberam pré-medicação antes da administração de
TAXOL
(vide
ADVERTÊNCIAS
). A dose ou o esquema posológico de
TAXOL
(paclitaxel PCF) não interfere na
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freqüência e gravidade das reações de hipersensibilidade. No estudo FASE III para o tratamento de
segunda linha do câncer de ovário, a infusão em 3 horas não apresentou maior incidência de reações
de hipersensibilidade, quando comparada a infusão de 24 horas. Reações de hipersensibilidade foram
observadas em 20% dos ciclos e em 41% dos pacientes. Essas reações foram graves em menos de
2% dos pacientes e 1% dos ciclos. Os sintomas mais freqüentes observados durante essas reações
graves foram dispnéia, rubor, dor no peito e taquicardia.
Raros relatos de calafrios e dores nas costas em associação com reações de hipersensibilidade foram
recebidos como parte da contínua análise de segurança de
TAXOL
(paclitaxel PCF).
Cardiovasculares
Ocorreu hipotensão, durante as 3 primeiras horas de infusão, em 12% dos pacientes e em 3 % de
todos os ciclos administrados. Ocorreu bradicardia, durante as três primeiras horas de infusão, em 3%
dos pacientes e 1% de todos os ciclos.
Eventos cardiovasculares significativos possivelmente relacionados a
TAXOL
(paclitaxel PCF) como
agente único ocorreram em aproximadamente 1% dos pacientes. Estes eventos incluíram síncope,
anormalidades do ritmo cardíaco, hipotensão e trombose venosa.
Casos de infarto do miocárdio foram raramente relatados. A insuficiência cardíaca congestiva é
relatada tipicamente em pacientes que receberam outras quimioterapias, principalmente com
antraciclinas (vide
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
).
Raros relatos de fibrilação atrial e taquicardia supraventricular foram recebidos como parte da
contínua vigilância da segurança de
TAXOL
(paclitaxel PCF).
Respiratórias
Relatos raros de pneumonia intersticial, fibrose pulmonar e embolismo pulmonar foram recebidos
como parte da contínua análise da segurança de
TAXOL
(paclitaxel PCF). Raros relatos de
pneumonite por radiação foram efetuados por pacientes que haviam recebido radioterapia
concomitante.
Neurológicas
A avaliação da toxicidade neurológica foi diferentemente conduzida entre os estudos a partir de
evidências dos dados relatados em cada estudo individual. Além disso, a freqüência e severidade de
manifestações neurológicas foram influenciadas por terapias prévia e concomitante com agentes
neurológicos. Em geral, a freqüência e a gravidade das manifestações neurológicas foram dose-
dependentes em pacientes recebendo
TAXOL
como agente único. A neuropatia periférica foi
observada em 60% do total de pacientes (3% graves) e 52% (2% graves) dos pacientes sem
neuropatia preexistente.
A freqüência da neuropatia periférica aumenta com a dose cumulativa. A neuropatia periférica foi a
causa da descontinuação de
TAXOL
(paclitaxel PCF) em 1% dos pacientes. Sintomas sensoriais
normalmente melhoraram ou desapareceram em alguns meses após a interrupção do medicamento.
Em um estudo de FASE III (CA139-209) em carcinoma de ovário, o regime contendo
TAXOL
175 mg/
m2
em infusão de 3 horas seguido por cisplatina 75 mg/ m2 , resultou em maior incidência e gravidade
de neurotoxicidade (relatada como eventos neuromotores e neurosensoriais), do que com regimes de
ciclofosfamida 750 mg/ m2 seguido de cisplatina 75 mg/ m2, 87%, dos quais 21% eram graves; 52%
dos quais 2% eram graves. Em um estudo de FASE III (CA139-022) de carcinoma de ovário, o regime
de
TAXOL
(135 mg/m2 durante 24 horas) seguido de cisplatina (75 mg/m2) resultou em uma
incidência de neurotoxicidade (relatada como neuropatia periférica) que foi similar ao regime de
ciclofosfamida 750 mg/m2 seguido de cisplatina 75 mg/ m2, 25% dos quais 3% eram graves; 20% dos
quais 0% eram graves. Comparação de neurotoxicidade em estudos cruzados (CA139-209 e CA139-
022) indicaram que, quando
TAXOL
é administrado em combinação com cisplatina 75 mg/ m2, a
incidência de neurotoxicidade grave é mais comum quando a dose de
TAXOL
for 175 mg/m2
em
infusão
de 3 horas do que com a dose de 135 mg/ m2 realizada em infusão de 24 horas.
Outros eventos neurológicos graves relatados após a administração de
TAXOL
(paclitaxel PCF, além
da neuropatia periférica) foram raros (<1%) e incluíram epilepsia do tipo grande mal, ataxia e
encefalopatia.
Raros relatos de neuropatia autonômica resultando em íleo paralítico e neuropatia motora com
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fraqueza distal de pequena intensidade foram efetuados como parte da vigilância do perfil de
segurança de
TAXOL
(paclitaxel PCF). Foram relatados também distúrbios do nervo óptico e/ou
visuais (escotomas cintilantes), em particular nos pacientes que receberam doses mais altas que as
recomendadas. Estes efeitos foram, em geral, reversíveis. Contudo, raros relatos encontrados na
literatura sobre a anormalidade visual potencial têm sugerido lesão do nervo óptico persistente.
Ocorreram relatos pós-comercialização de ototoxicidade (perda de audição e tinitus).
Artralgia/ Mialgia
Não há relação consistente entre dose ou esquema de tratamento com TAXOL e a freqüência ou
gravidade de artralgia/mialgia. Sessenta por cento dos pacientes tratados em estudos com TAXOL
como agente único apresentaram artralgia/mialgia; 8% apresentaram sintomas graves. Os sintomas
foram transitórios e ocorreram dois ou três dias após administração de TAXOL e cessaram dentro de
poucos dias. A freqüência e gravidade de sintomas musculoesqueléticos permaneceram inalterados
durante o período de tratamento.
Hepáticas
Raros relatos de necrose hepática e encefalopatia hepática levando a óbito foram recebidos como
parte da contínua análise de segurança de
TAXOL
(paclitaxel PCF).
Gastrintestinais
Náuseas/vômitos, diarréia e mucosite foram relatados por 52%, 38% e 31% dos pacientes,
respectivamente. Estas manifestações variam geralmente de leve a moderada. Mucosite é
dependente do esquema posológico e ocorre com maior freqüência com infusões de 24 horas do que
com infusões de 3 horas.
Raros relatos de obstrução gastrintestinal, perfuração intestinal, pancreatite, colite isquêmica e
desidratação foram recebidos como parte da contínua vigilância de segurança de
TAXOL
(paclitaxel
PCF). Relatos raros de enterocolite neutropênica (tiflite), apesar da co-administração do G-CSF, foram
feitos em relação a pacientes tratados com
TAXOL
(paclitaxel PCF) isolado e em combinação com
outros agentes quimioterápicos.
Reações no Local da Injeção
As reações no local da injeção, entre as quais se incluem, reações secundárias ao extravasamento,
foram normalmente leves e consistiram de eritema, flacidez, descoloração da pele ou inchaço local.
Estas reações foram observadas com maior freqüência com infusões de 24 horas do que com
infusões de 3 horas. A recorrência de reações cutâneas no local de um extravasamento anterior após
a administração de
TAXOL
(paclitaxel PCF) em um outro acesso venoso foi raramente relatada.
Relatos de eventos mais graves, como flebite, celulite, endurecimento, esfoliação da pele, necrose e
fibrose foram raros e recebidos como parte da contínua observação de segurança de
TAXOL
(paclitaxel PCF). Em alguns casos a ocorrência de reação no local da injeção deu-se durante uma
infusão prolongada ou surgiu dentro de 1 semana a 10 dias após a infusão.
Até o momento, se desconhece um tratamento específico para as reações devidas ao
extravasamento. Dada a possibilidade de extravasamento, é aconselhável monitorar rigorosamente o
local da infusão quanto a uma possível infiltração durante a administração da droga.
Outros Eventos Clínicos
A alopecia foi observada em quase todos os pacientes (87%).
Foram observadas alterações transitórias na pele resultante da reação de hipersensibilidade
relacionadas ao
TAXOL
(paclitaxel PCF), porém nenhuma outra toxicidade cutânea foi
significativamente associada à administração de
TAXOL
(paclitaxel PCF). Alterações nas unhas
(mudanças de pigmentação ou descoloração do leito ungueal) foram incomuns (2%). Edema foi
relatado em 21% dos pacientes (17% deles sem edema basal); somente 1% apresentou edema grave
e nenhum paciente necessitou de descontinuação do tratamento. O edema era usualmente focal e
relacionado à doença. Observou-se edema em 5% dos ciclos nos pacientes normais por ocasião do
início do tratamento e não se registrou aumento com o tempo no estudo.
Foram recebidos raros relatos de anormalidades cutâneas relacionados à radiação assim como
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relatos de erupção maculopapulosa, prurido, síndrome de Stevens- Johnson, e necrose epidérmica
tóxica, recebidos como parte da contínua análise de segurança de
TAXOL
(paclitaxel PCF).
Relatos de astenia e mal-estar também foram recebidos como parte da contínua análise de segurança
de
TAXOL
(paclitaxel PCF).
SUPERDOSE
Não existe antídoto conhecido que possa ser utilizado em caso de superdose. As complicações
principais de uma superdose consistem em depressão da medula óssea, neurotoxicidade periférica e
mucosite. A superdosagem em pacientes pediátricos pode estar associada com a toxicidade aguda ao
etanol (ver
Uso Pediátrico
).
ARMAZENAGEM
Os frascos-ampola de
TAXOL
(paclitaxel PCF) são estáveis até a data de validade indicada na
embalagem se mantidos à temperatura ambiente (15ºC – 30ºC) em sua embalagem original para
protegê-los da luz.
Os frascos-ampola de
TAXOL
(paclitaxel PCF) quando utilizados como multi-dose se mantém
estáveis por 28 dias (após a sua primeira utilização) se mantidos em temperaturas de 2ºC a 25ºC e
em seus cartuchos originais para proteger da luz.
O congelamento não afeta o produto. Mediante refrigeração, os componentes presentes na
formulação de
TAXOL
(paclitaxel PCF) podem precipitar, mas estes se redissolvem quando o produto
atinge a temperatura ambiente, com ou sem agitação. A qualidade do produto não é afetada nessas
circunstâncias.
Se a solução permanecer turva ou se um precipitado insolúvel se formar, o frasco-ampola deverá ser
descartado. As soluções para infusão, se preparadas como recomendado, são estáveis por até 27
horas em temperatu ra a mbiente (aproximadamente 25ºC) e em condições de iluminação ambiente. As
soluções diluídas não devem ser refrigeradas.
Condições de manuseio e dispensação
Procedimentos para manuseio, dispensação e descarte adequado de drogas antineoplásicas devem
ser considerados.
Todo o medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
REFERÊNCIAS
1. Recommendations for the safe handling of parenteral antineoplastic drugs. NIH Publication
No. 83-2621. For sale by the Superintendent of Documents, US Government Printing Office,
Washington, DC 20402.
2. AMA Council Report. Guidelines for handling parenteral antineoplastics. JAMA 1985; 253
(11): 1590-1592.
3. National Study Commission on Cytotoxic Exposure—Recommendations for handling
cytotoxic agents. Available from Louis P. Jeffrey, Chairman, National Study Commission on
Cytotoxic Exposure. Massachusetts College of Pharmacy and Allied Health Sciences, 179
Longwood Avenue, Boston, Massachusetts 02115.
4. Clinical Oncological Society of Australia. Guidelines and recommendations for safe
handling of antineoplastic agents. Med J Australia 1983; 1:426-428.
5. Jones RB, et al: Safe handling of chemotherapeutic agents: a report from the Mount Sinai
Medical Center. CA-A Câncer Journal for Clinicians 1983; Sept/Oct 258-263.
Bristol-Myers Squibb
Informação Confidencial De Propriedade Da Bristol-Myers Squibb - Uso E Reprodução Proibidos
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6. American Society of Hospital Pharmacists Technical Assistance Bulletin on Handling
Cytotoxic and Hazardous Drugs. Am J Hosp Pharm 1990; 47:1033-1049.
7. Controlling occupational exposure to hazardous drugs. (OSHA WORK-PRACTICE
GUIDELINES.) Am J Health-Syst Pharm 1996; 53:1669-1685.
8.
nº de lote, data de fabricação e data de validade: VIDE CARTUCHO.
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
USO RESTRITO A HOSPITAIS
Reg. MS - 1.0180.0151
Farm. Bioq. Responsável:
Dra. Tathiane Aoqui de Souza
CRF-SP n
o
26.655
Fabricado por:
BRISTOL-MYERS SQUIBB CARIBBEAN COMPANY
Mayagüez – Porto Rico
Importado por:
BRISTOL-MYERS SQUIBB FARMACÊUTICA S.A.
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