medicine

Libiam

Laboratório: Libbs Farmacêutica

Princípio ativo: Tibolona

Bula

I - IDENTIFICAÇO DO MEDICAMENTO
LIBIAM
®
tibolona
1,25 mg ou 2,5 mg
Comprimidos
USO ORAL
USO ADULTO
FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÕES
:
Comprimidos com 1,25 mg de tibolona. Embalagens contendo 28 ou 84 comprimidos.
Comprimidos com 2,5 mg de tibolona. Embalagens contendo 28 comprimidos.
COMPOSIÇÃO
:
Cada comprimido de LIBIAM
®
1,25 contém:
tibolona... ................................................................................................1,25 mg
Excipientes q.s.p.............................................................................1 comprimido
(amido, palmitato de ascorbila, corante amarelo crepúsculo LA, crospovidona, celulose, lactose,
estearato de magnésio).
Cada comprimido de LIBIAM
®
2,5 contém:
tibolona... ..................................................................................................2,5 mg
Excipientes q.s.p.............................................................................1 comprimido
(amido, palmitato de ascorbila, corante amarelo crepúsculo LA, crospovidona, celulose, lactose, estearato
de magnésio).
II - INFORMAÇES AO PACIENTE
COMO ESTE MEDICAMENTO FUNCIONA?
LIBIAM
®
é um medicamento que tem como substância ativa, a tibolona, que alivia os sintomas da
menopausa (fogachos, sudorese, secura vaginal), previne a perda óssea, melhora o humor e a
libido (desejo sexual).
POR QUE ESTE MEDICAMENTO FOI INDICADO?
LIBIAM
®
foi indicado para aliviar as queixas resultantes da menopausa e prevenir a osteoporose.
QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?
Contra-Indicações
LIBIAM
®
não deve ser utilizado caso você tenha alguma reação alérgica a tibolona ou a qualquer
outro componente da formulação. Em caso de dúvida, consulte seu médico.
LIBIAM
®
não deve ser utilizado nas seguintes condições:
-
História atual ou anterior de câncer que possa se desenvolver na presença de hormônios
sexuais (como câncer de mama ou do endométrio);
-
História atual ou anterior de problemas circulatórios, especialmente os relacionados à
trombose (formação de coágulos no sangue);
-
Alguma doença grave no fígado;
-
Presença de sangramento vaginal sem explicação;
-
Porfiria;
-
Espessamento do endométrio (útero).
Precauções e Advertências
Não é aconselhável a administração de LIBIAM
®
com medicamentos do tipo anticoagulantes como
a varfarina.
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Avise seu médico caso você tenha que ser submetida a alguma cirurgia ou imobilização forçada
decorrente, por exemplo, de acidentes ou operações. É aconselhável que você seja submetida
regularmente a um exame ginecológico.
Informe seu médico quando da ocorrência das seguintes condições
:
-
História atual ou anterior de problemas circulatórios, como trombose, bem como inchaço
doloroso de uma perna;
-
Dor repentina no peito ou dificuldade para respirar;
-
Mioma (tipo de tumor);
-
Mau funcionamento do coração ou dos rins;
-
Aumento do nível de triglicérides (um tipo de gordura) no sangue;
-
História atual ou anterior de câncer que possa se desenvolver na presença de hormônios;
-
Pressão alta (hipertensão);
-
Problemas de fígado; diabetes mellitus; cálculo na vesícula;
-
Enxaqueca ou dor de cabeça grave;
-
Lúpus (tipo de inflamação crônica na pele);
-
História de espessamento do endométrio;
-
Epilepsia;
-
Asma; problemas no ouvido (otosclerose).
A medicação deve ser suspensa na presença das seguintes condições:
-
Icterícia (coloração amarelada nos tecidos devido à presença de pigmentos biliares);
-
Aumento repentino da pressão arterial;
-
Aparecimento de enxaqueca ou dor de cabeça grave;
-
Ocorrência de gravidez.
Interações medicamentosas
Informe seu médico sobre qualquer medicamento que esteja utilizando, antes do início ou durante
o tratamento, especialmente os do tipo anticoagulantes (para tratamento de problemas de
circulação).
Gravidez e lactação
LIBIAM
®
é contra-indicado durante a gravidez. Avise seu médico caso você engravide durante ou
após o tratamento, e se você estiver amamentando.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar
grávidas durante o tratamento.
Este medicamento não deve ser utilizado como anticoncepcional.
Não há contra-indicação relativa a faixas etárias.
Informe ao médico o aparecimento de reações indesejáveis.
Informe ao seu médico se você está fazendo uso de algum outro medicamento.
Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser prejudicial para a sua
saúde
.
COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?
LIBIAM
®
1,25 mg: comprimidos circulares, cor laranja clara, biconvexos, sem sulco e sem
gravação.
LIBIAM
®
2,5 mg: comprimidos circulares, cor laranja, biconvexos, sem sulco e sem gravação.
Os comprimidos de LIBIAM
®
devem ser ingeridos preferivelmente sempre na mesma hora do dia,
sem mastigar e com auxílio de algum líqüido.
Dose esquecida
Caso você tenha esquecido de tomar uma dose, tome-a assim que se lembrar, desde que não
tenha ultrapassado mais de 12 horas. Neste caso, você deve ignorar a dose esquecida e tomar a
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próxima dose no horário habitual. Não tome duas doses ao mesmo tempo. O esquecimento de
uma dose pode aumentar a probabilidade de sangramento de privação.
Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do
tratamento.
Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico
Não use o medicamento com o prazo de validade vencido. Antes de usar observe o aspecto
do medicamento.
QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE CAUSAR?
Informe ao seu médico o aparecimento de reações desagradáveis, especialmente se forem
intensas ou persistentes.
As reações mais comuns são: sangramento e corrimento vaginal; alteração do peso corpóreo; dor
de cabeça; dor abdominal; dor nas mamas; coceira genital; candidíase; inflamação na vagina;
vertigem (tontura); distúrbio gastrintestinal; edema (inchaço); aumento de pêlos faciais e acne.
O QUE FAZER SE ALGUÉM USAR UMA GRANDE QUANTIDADE DESTE MEDICAMENTO?
Não existem relatos até o momento de sintomas de toxicidade causada pela ingestão de uma
quantidade excessiva dos comprimidos de LIBIAM
®
. Nesta situação poderá ocorrer náuseas,
vômitos e sangramento vaginal. Informe o médico para que possam ser adotadas medidas de
suporte, se necessário.
ONDE E COMO DEVO GUARDAR ESTE MEDICAMENTO?
LIBIAM
®
1,25 mg deve ser conservado em temperatura até 25ºC, protegido da luz e umidade.
No caso de LIBIAM
®
2,5 mg, conservar o medicamento em sua embalagem original, em
temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C), protegido da luz e umidade
.
III- INFORMAÇES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
Descrição
A tibolona é um agente esteroidal sintético derivado da nortestosterona (C-19), com peso
molecular de 312,455 e fórmula empírica C
12
H
28
O
2
.
Sua fórmula estrutural é:
tibolona
FARMACODINÂMICA
Após administração oral, a tibolona é rapidamente metabolizada em três compostos, que
contribuem para o perfil farmacodinâmico de LIBIAM
®
. Dois dos seus metabólitos (3a e 3ß-hidróxi-
tibolona) apresentam atividade estrogênica, o terceiro (isômero-?4 da tibolona) apresenta
atividade progestagênica e androgênica.
A tibolona exerce efeitos tecido-seletivos devido ao metabolismo local e aos efeitos locais nos
sistemas enzimáticos.
Estudos em animais confirmaram que a tibolona oral tem fraca atividade estrogênica,
aproximadamente 1/30 em relação ao etinilestradiol, sua potência androgênica é de 1/50 em
relação à metiltestosterona, enquanto que sua atividade progestacional endometrial é menor que
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1/8 em relação à noretindrona. No entanto, os resultados de estudos
in vivo
sugeriram uma maior
atividade androgênica do que a observada nos estudos bioanalíticos em animais.
A tibolona inibe a ovulação, bloqueia a secreção de gonadotropinas, previne a perda óssea pós
ooforectomia, e restaura a libido após castração em modelos animais.
Estudos clínicos investigando os efeitos hormonais da tibolona oral reportaram a eficácia do
fármaco na supressão das gonadotropinas plasmáticas em mulheres pós-menopausadas e
inibição da ovulação em mulheres férteis.
Não foi relatada hiperplasia endometrial após administração em longo prazo.
O mecanismo da tibolona no alívio dos sintomas da menopausa pode estar relacionado ao
aumento secretório das betas-endorfinas e betas-lipoproteínas plasmáticas. Os níveis circulantes
de ambos peptídios são normalmente mais baixos em mulheres pós-menopausadas com relação
às mulheres férteis, e os aumentos das concentrações plasmáticas induzidos pela tibolona estão
correlacionados ao alívio dos fogachos e outros sintomas menopausais. A tibolona parece tão
efetiva quanto os estrogênios conjugados na restauração dos níveis circulantes de beta-endorfina
e beta-lipoproteína em pacientes pós-menopausadas.
O benefício da tibolona na redução da reabsorção óssea em mulheres pós-menopausadas pode
ser secundário à redução da excreção do cálcio urinário através do aumento de sua reabsorção
tubular renal, que poderia resultar em níveis séricos aumentados e diminuição secretória do
hormônio da paratireóide.
A administração em longo prazo da tibolona em mulheres pós-menopausadas foi associada às
diminuições significativas dos níveis de globulina de ligação do hormônio sexual (SHBG) e
aumentos de testosterona livre e da relação testosterona/SHBG em estudos placebos-
controlados, randomizados, e duplo-cegos. Eles sugerem que os efeitos androgênicos
in vivo
da
tibolona sejam maiores que os fracos efeitos preditivos nos estudos de ensaios em animais. Em
outros estudos, as alterações lipídicas adversas induzidas pela tibolona (diminuição no HDL e
apolipoproteína A1) em mulheres ooforectomizadas também sugeriram atividade androgênica do
fármaco.
Ao contrário do estrogênio, a tibolona não induz estimulação endometrial significante e hiperplasia
endometrial. Estes resultados podem ser atribuídos a atividade hormonal mista do fármaco. Foram
relatados efeitos estrogênicos moderados na mucosa vaginal e muco cervical. Não há evidência
de transformação endometrial de relevância clínica. Os efeitos estimulatórios mínimos da tibolona
sobre o tecido endometrial parecem estar relacionados às afinidades de ligação ao receptor. A
tibolona e seus metabólitos têm baixa afinidade com os receptores estrogênicos miometriais
humanos. O isômero-?4 da tibolona tem alta afinidade com o receptor da progesterona. Como os
progestagênios podem inibir a síntese de receptores estrogênicos, os efeitos do isômero-?4 da
tibolona podem contribuir para a falta da estimulação endometrial
in vivo
. Estudos
in vitro
de
investigação dos efeitos estrogênico, antiestrogênico e progestagênico da tibolona e seus
metabólitos suportam esta afirmação.
FARMACOCINÉTICA
Após administração oral, a tibolona é rapida e completamente absorvida do trato gastrintestinal,
atingindo picos de concentrações plasmáticas em 1-4 h. A tibolona é rapidamente metabolizada
aos seus três principais metabólitos ativos (3a-OH-tibolona, 3ß-OH-tibolona e isômero-?4 da
tibolona). A conversão metabólica da tibolona ocorre principalmente no fígado e intestino. Os
metabólitos ativos exercem efeito muito fraco sobre as enzimas do citocromo P450, não se
observando interação do uso concomitante com outros fármacos. Os metabólitos da tibolona
exercem diferentes atividades dependendo do tecido/órgão alvo envolvido. Assim, uma atividade
estrogênica é observada nos ossos, vagina e cérebro, mas não no endométrio e mama. Este perfil
clínico indica uma ação tecidual específica da tibolona. Diferente de outros moduladores seletivos
dos receptores estrogênicos (SERMs), a tibolona ou seus metabólitos não exercem atividade anti-
estrogênica, responsável esta pela piora dos sintomas vasomotores e pela incapacidade de
melhorar o trofismo do epitélio vaginal, observada quando se administra um SERM. A meia-vida
dos metabólitos predominantes na circulação (3
a
-OH e 3
ß
-OH metabólitos) é cerca de 7 – 8
horas, enquanto que o
?
4-isômero é apenas detectado na circulação nas 2 primeiras horas após a
ingestão do fármaco.
Os metabólitos são excretados na bile e eliminados predominantemente
pelas fezes. Uma pequena quantidade é excretada na urina. A sua meia-vida de eliminação é de
aproximadamente 45 horas.
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As duas doses de tibolona disponíveis comercialmente são de 1,25 mg e de 2,5 mg. Ambas são
bioequivalentes, considerando-se o pico máximo e a área sob a curva (ASC), para os 3
a
-OH e 3
ß
-
OH metabólitos. Existe diferença de resposta clínica entre os indivíduos, que certamente deve
nortear o clínico na escolha da dose mais adequada.
Timmer et al.
, 2002 em um estudo aberto, cruzado e randomizado avaliaram a bioequivalência da
tibolona nas doses de 1,25, 2,5 e 5,0 mg. Ficou demonstrado que a tibolona nas doses menores
de 1,25 e 2,5 mg apresenta bioequivalência proporcional, o que não foi demonstrado com a dose
maior de 5,0 mg.
RESULTADOS DE EFICÁCIA E SEGURANÇA
A tibolona exibe atividade androgênica e fraca atividade estrogênica e progestagênica, na qual
pode oferecer vantagens potenciais sobre a terapia de reposição hormonal convencional em
mulheres pós-menopausadas. Ao contrário da terapia estrogênica, a estimulação endometrial é
mínima com a tibolona, tanto que não é necessária a utilização simultânea de um progestagênio.
Outras vantagens incluem a ausência de efeito sobre a pressão sangüínea e fatores de
coagulação, e os efeitos benéficos na fibrinólise.
Diversos estudos demonstraram que a tibolona na dose de 1,25 mg (metade da dose
convencional de 2,5 mg) produziu também os efeitos benéficos da terapia hormonal convencional.
A tibolona na dose diária de 1,25 mg, dose hormonal mínima para promover benefícios à mulher
climatérica, demonstrou vantagem sobre a dose convencional ao proporcionar menos episódios
de sangramento e redução do efeito deletério sobre o HDL-C. A tibolona na dose de 1,25 mg
manteve a mesma eficácia preventiva de perda óssea que a dose de 2,5 mg.
Efeitos sobre os sintomas menopausais
Os estudos comparativos disponíveis sugerem a equivalência da eficácia entre a tibolona e os
regimes estrogênicos no tratamento dos sintomas menopausais. Vários estudos demonstraram a
eficácia da tibolona 1,25 mg no alívio dos sintomas vasomotores e sobre a atrofia genital
relacionada à menopausa.
Gallagher et al., 2001
observaram que a incidência das ondas de calor foi menor nas pacientes
tratadas com doses diárias de tibolona de 2,5 mg e 1,25 mg em relação ao grupo placebo
(respectivamente 3,3%, 7,1% e 11,4%) após dois anos de tratamento, demonstrando assim a
eficácia de doses mais baixas no alívio desta sintomatologia.
Hudita et al
., 2003, em um estudo placebo-controlado, demonstraram a eficácia da tibolona nas
doses de 2,5 mg e 1,25 mg para alívio dos sintomas climatéricos. A tibolona nas doses de 1,25
mg e 2,5 mg demonstrou uma redução de 78% e 90% no número de pacientes com queixa de
fogachos; 36% e 34% com episódios de sudorese e 44% e 51% naquelas com queixa de secura
vaginal, respectivamente, após 24 semanas de tratamento.
Landgren et al
., 2005 avaliaram a resposta de diferentes doses de tibolona no alívio dos sintomas
climatéricos em um grupo de mulheres com intensa sintomatologia vasomotora. A tibolona nas
doses diárias de 1,25 mg, 2,5 mg e 5,0 mg apresentou eficácia na redução da freqüência e na
intensidade dos sintomas climatéricos, atingindo significância estatística quando comparada ao
placebo.
Swanson et al
., 2006, em um estudo randomizado e placebo-controlado observaram que o grupo
de pacientes tratadas com a tibolona 1,25 mg apresentou redução significativa no número médio
diário de fogachos, quando comparado ao grupo placebo nas semanas 8 e 12 de tratamento (
p
=
0,003). A diferença com relação aos valores basais com tibolona 1,25 mg e placebo foi -8,3
versus
-5,3 na 8ª semana e -8,3
versus
-5,5 na 12ª, respectivamente. Houve também uma tendência de
significância estatística na 4ª semana (
p
= 0.058; diferença de -6,0
vs
-4,6; respectivamente).
Resultados similares foram observados com relação à severidade dos sintomas vasomotores.
Com relação aos sintomas de atrofia genital, os autores observaram que o grupo de mulheres
tratadas com tibolona 2,5 mg e 1,25 mg apresentou melhora das queixas de secura e coceira
vaginais em relação ao grupo placebo. No entanto, estas diferenças não foram estatisticamente
significativas.
Efeitos sobre o metabolismo ósseo
A deficiência estrogênica da menopausa aumenta a remodelação óssea, resultando na perda da
densidade mineral óssea e osteoporose. A tibolona e seus metabólitos possuem propriedades
anti-reabsortivas mantendo a massa óssea por diminuição de sua remodelação, comportando-se
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assim como o estrogênio nos ossos. Esses efeitos benéficos já foram amplamente demonstrados
com a tibolona 2,5 mg. Na última década, vários estudos demonstraram que a tibolona em dose
mais baixa que a convencional (1,25 mg/dia) apresentou eficácia comprovada na prevenção da
perda óssea em pacientes pós-menopausadas, e possivelmente estabilização no tratamento da
osteoporose pós-menopausal.
Berning et al
., 1996, estudaram os efeitos sobre a perda óssea trabecular e cortical em grupos de
mulheres recebendo doses diárias de 1,25 mg (36 mulheres) e 2,5 mg (35 mulheres),
comparativamente a um grupo placebo. O estudo foi randomizado e teve duração de 2 anos.
Ficou demonstrado que ambas as doses de tibolona produziram aumento significante na
densidade trabecular e cortical óssea, embora o aumento tenha sido maior com a dose diária de
2,5 mg. Os autores também constataram melhora nos níveis da fosfatase alcalina e fósforo, em
ambos os grupos, indicando diminuição da reabsorção óssea.
Bjarnason et al
., 1996, em um estudo duplo-cego placebo-controlado, analisaram 91 mulheres em
menopausa há mais de 10 anos. A tibolona foi administrada em duas doses diárias de 1,25 mg e
2,5 mg. As mulheres que receberam ambas as doses de tibolona apresentaram aumento
significante da massa óssea na coluna vertebral e antebraço, enquanto o grupo controle não
demonstrou alteração ou teve redução da massa óssea. Os autores concluíram que a tibolona em
ambas as doses apresentou efeito similar na prevenção da perda óssea em mulheres na pós-
menopausa tardia.
O estudo de
Gallagher et al
., 2001, procurou avaliar a eficácia e a determinação da dose mínima
efetiva da tibolona na prevenção da perda óssea em mulheres pós-menopausadas recentes. As
voluntárias foram tratadas com doses diárias de 0,3, 0,625, 1,25 ou 2,5 mg de tibolona ou
placebo. A tibolona em todas as doses avaliadas, com exceção da dose mais baixa de 0,3 mg,
produziu aumento progressivo na densidade mineral óssea (DMO) da coluna lombar e do quadril
total durante 2 anos de tratamento. No entanto, somente as doses de 1,25 e 2,5 mg produziram
aumento progressivo da DMO no colo femoral. As diferenças observadas desde o início do
tratamento na DMO da coluna e quadril total foram significativas (p
<
0,05) para todas as doses de
tibolona quando comparadas com o placebo. Os autores concluíram que a tibolona na dose diária
de 1,25 mg é recomendada para prevenção da perda óssea em mulheres pós-menopausadas
recentes, devido ao efeito positivo e estatisticamente significativo no ganho de densidade óssea
da coluna lombar e do colo do fêmur.
Gambacciani et al
., 2004, estudaram o efeito da tibolona nas doses de 1,25 e 2,5 mg sobre a
densidade mineral óssea e nos marcadores bioquímicos de remodelação óssea em mulheres na
pós-menopausa recente, comparadas ao placebo. Os autores observaram que no grupo controle
houve redução significativa da densidade mineral na coluna e fêmur (
p
< 0,05) após 12 e 24
meses de tratamento. Nos dois grupos tratados com a tibolona houve aumento significativo da
densidade mineral óssea da coluna e fêmur (p < 0,05) após 12 e 24 meses de tratamento. No
grupo controle, os níveis dos marcadores bioquímicos de remodelação óssea (excreção urinária
de hidroxiprolina/creatinina e nível plasmático de osteocalcina) permaneceram constantes,
enquanto que nos dois grupos tratados com tibolona foi observada uma redução similar e com
significância estatística (
p
< 0,05) durante o período de tratamento.
Efeitos sobre a libido
Em um estudo com 50 mulheres menopausadas, a administração diária de tibolona 2,5 mg
durante 1 ano aumentou efetivamente o desempenho sexual quando comparada aos estrogênios
eqüinos conjugados 0,625 mg + medroxiprogesterona 2,5 mg. O aumento do desejo sexual
(
p
=0,001) e da freqüência coital (p=0,014) foi estaticamente significante nas mulheres que
receberam a tibolona. No grupo tratado com tibolona, 52% das mulheres relataram aumentos
relacionados ao desejo sexual, comparados aos 14 % do grupo dos estrogênios. Os efeitos
adversos entre os 2 grupos não foram estatisticamente diferentes (Kökçü
et al
, 2000).
Hudita et al
, 2003, avaliaram a qualidade da vida sexual de 120 mulheres tratadas durante 24
semanas com placebo, tibolona 1,25 mg e tibolona 2,5 mg. A taxa das pacientes que relataram
pelo menos qualidade de vida sexual aceitável aumentou de 56% para 82% com placebo, de 51%
para 96% com tibolona 1,25 mg e de 37% para 100% com tibolona 2,5 mg. Os resultados no
grupo de pacientes com tibolona nas duas doses foram significativamente melhores quando
comparados ao grupo tratado com placebo nas avaliações com 4, 12 e 24 semanas. O grupo da
tibolona 1,25 mg demonstrou uma melhora acentuada da qualidade da vida sexual após 12
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semanas de tratamento, porém, os resultados foram mais favoráveis para o grupo tratado com
tibolona 2,5 mg no final do estudo (24 semanas).
Efeitos sobre os lipídios
O colesterol total foi significantemente mais baixo nas mulheres que receberam tibolona (
p
=0,008)
e estrogênios (
p
=0,0004) comparados às mulheres que não receberam terapia nenhuma. O HDL
foi também mais baixo no grupo tibolona (p< 0,0001) enquanto que o LDL foi mais baixo no grupo
de estrogênios (
p
< 0,0001). Em pequenos estudos de curta duração (6-8 semanas) e em um
estudo de longa duração (12 meses), reduções significantes de HDL foram observadas com a
tibolona, mas não com o valerato de estradiol ou o 17-beta-estradiol em mulheres
ooforectomizadas ou naturalmente menopausadas (
Mendoza et al
,
2000;
Netelenbos et al
, 1991a;
Crona et al
,1983). Em dois estudos à longo prazo com protocolos similares comparando os efeitos
da tibolona com o regime estro-progestativo nos perfis lipídicos, as alterações em ambos os
tratamentos foram mais benéficas, mas uma alteração favorável nos triglicérides e desfavorável
no HDL foi associada apenas à tibolona (
Farish et al
,1999;
Milner et al
,1996). Outros estudos
pequenos de tratamentos à longo prazo (acima de 36 meses) com a tibolona sozinha reportaram
que os níveis de HDL reduzidos durante a terapia são apenas temporários, e tendem a se
normalizar durante a terapia prolongada (
Kloosterboer et al
,1990;
Tax et al,
1987).
Efeitos sobre a coagulação
A tibolona não foi associada aos efeitos adversos significantes no sistema de coagulação e
induziu um efeito estimulatório benéfico potencial na fibrinólise sangüínea (
Walker et al
,1985;
Cortes-Prieto,
1987;
Parkin et al
,1987;
Tax et al,
1987a). Em contraste, foi reportado que os
estrogênios produziram essencialmente efeitos opostos à tibolona no sistema fibrinolítico e
evidência de hipercoagulação em muitos estudos, sugerindo um risco aumentado de trombose
(
Ellerington et al
,1992;
Parkin et al
, 1987), embora isto tenha sido alterado por muitos
investigadores (
Notelovitz & Greig
,1976;
Ellerington et al,
1992;
Hammond et al,
1979).
Recentemente,
Skouby et al
., 2007, compararam o efeito da combinação estro-progestativa de
estrogênio conjugado eqüino + acetato de medroxiprogesterona (CEE/MPA) com a tibolona nas
doses de 1,25 mg e 2,5 mg relacionados aos parâmetros da coagulação sangüínea. Os resultados
observados nos dois grupos de tratamento com tibolona foram similares e, portanto, foram
avaliados em conjunto. Ficou demonstrado que a tibolona induziu menos alterações
farmacológicas na coagulação sangüínea e exerceu um efeito favorável sobre a taxa de
resistência da proteína C ativada quando comparada à terapia estro-progestativa. Os achados
sugerem que a tibolona pode exercer menor risco potencial para fenômenos tromboembólicos,
conforme os resultados de observação clínica.
Efeitos sobre o endométrio
A tibolona, ao contrário dos estrogênios, não induz estimulação endometrial devido à ação
progestogênica do metabólito
?
4
-isômero neste tecido. Tanto a tibolona como a terapia de
reposição hormonal combinada com estradiol e acetato de noretisterona não causaram
significante espessamento do endométrio, durante 1 ano de tratamento. A tibolona em uma dose
oral diária de 2,5 mg ou 17-beta-estradiol 2mg + acetato de noretisterona 2 mg foram
administrados em 100 mulheres menopausadas por 1 ano. No início do estudo, nenhuma das
mulheres apresentou espessura endometrial maior que 5 mm. O tratamento aumentou a
espessura do endométrio em ambos os grupos, mas, no final do primeiro ano, 86% das mulheres
do grupo da tibolona e 93% do grupo de estradiol + acetato de noretisterona ainda permaneceram
com espessura do endométrio menor que 5 mm.
Huber et al
, 2002, em um estudo realizado com 501 mulheres comparou o sangramento vaginal
entre as usuárias de tibolona e da associação estro-progestativa (EC 0,625 mg/AMP 5 mg), em
regime combinado contínuo. Os resultados demonstraram uma taxa significativamente menor de
sangramento vaginal durante os ciclos 4 – 6 no grupo da tibolona em relação ao grupo EC/AMP,
com 15% e 26,9%, respectivamente.
Tanto sangramento como
spotting
(escape) ocorreram significantemente em menos indivíduos do
grupo da tibolona do que no grupo estradiol + acetato de noretisterona (28% vs 50%, p=0,002)
(
Doren et al
, 1999).
Berning et al.
, 2000, estudaram um grupo de mulheres na pós-menopausa recente e avaliaram os
efeitos das duas doses diárias de tibolona (2,5 mg e 1,25 mg) comparadas ao grupo placebo. Os
resultados demonstraram que a tibolona provocou mais episódios de sangramento que o grupo
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placebo, no entanto, a dose de 1,25 mg produziu menos episódios de sangramento que a dose de
2,5 mg.
O estudo THEBES (
Tibolone Histology of the Endometrium and Breast Endpoints Study
)
randomizou 3240 mulheres para avaliar a segurança endometrial da tibolona nas doses diárias de
1,25 mg e 2,5 mg, comparadas com a associação estro-progestativa (EC/AMP). Também foram
avaliados os efeitos da tibolona comparados ao grupo EC/AMP sobre o padrão de sangramento e
incidência de dor mamária. Não foi observado nenhum caso de hiperplasia ou carcinoma do
endométrio nos grupos da tibolona, enquanto que no grupo tratado com EC/AMP foram
observados 2 casos de hiperplasia endometrial. O número de mulheres diagnosticadas com
pólipos endometriais foi similar nos três grupos de tratamento e não houve nenhum caso de pólipo
carcinomatoso. Os episódios de sangramento vaginal/
spotting
foram menos freqüentes nos
grupos da tibolona quando comparados ao EC/AMP. Durante os primeiros 6 meses de tratamento
foi observado sangramento em 9,4%, 14,5% e 36,7% das mulheres tratadas com tibolona 1,25
mg, 2,5 mg e EC/AMP, respectivamente. No final de 2 anos de tratamento o número de mulheres
que apresentou amenorréia em um período de 13 semanas foi 78,7%, 71,4% e 44,9%,
respectivamente, nos grupos da tibolona 1,25 mg, tibolona 2,5 mg e EC/AMP. O sangramento
vaginal reportado como evento adverso foi significativamente menor (p < 0,001) nas pacientes
tratadas com tibolona 3,2% com 1,25 mg e 4,1% com 2,5 mg quando comparado ao grupo
EC/AMP. A incidência de dor mamária foi significantemente maior no grupo EC/AMP (9,7%)
quando comparado aos dois grupos tratados com tibolona (
p
< 0,001).(
Archer et al
., 2007).
Efeitos sobre o tecido mamário
A maioria dos estudos não demonstrou alterações significativas na densidade mamária em curto e
longo prazo durante o uso da tibolona. A tibolona e seus metabólitos, diferentemente da TH
convencional, inibem a sulfatase e a 17
ß
-HSD, determinando uma resposta menos proliferativa na
glândula mamária, que sob o ponto de vista clínico traduz-se em menor sensibilidade e ausência
de alteração da densidade mamográfica. Embora os dados a respeito da relação entre densidade
mamográfica e risco elevado de câncer de mama sejam conflitantes, está estabelecido que a TH
convencional aumente a densidade mamográfica, reduzindo em 15% a sensibilidade da
mamografia.
Em um estudo randomizado com seguimento de 1 ano, comparando tibolona e EC/AMP,
Valdivia
et al.,
2002, observaram que a terapia com tibolona promoveu diminuição significativa da
densidade mamográfica e do marcador de proliferação celular (Ki-67) e o aumento do anticorpo
pró-apoptótico (Bcl
2
) nas usuárias de tibolona, quando comparadas às de TH estro-progestativa.
Lundström et al
. 2002, compararam os efeitos da terapia com tibolona e terapia hormonal
combinada (E
2
/NETA) com placebo na densidade mamária estudada pela mamografia. Os
resultados mostraram que o aumento na densidade da mama demonstrada pela mamografia foi
muito mais comum entre as mulheres que receberam terapia de reposição hormonal combinada
contínua (46%-50%) do que as que receberam tibolona (2%-6%) e placebo (0%). A diferença
entre E
2
/NETA e placebo foi altamente significativa (
p
< 0,001). O tratamento com tibolona não
diferiu daquele com placebo. O risco relativo encontrado de um aumento na densidade mamária
para E
2
/NETA
versus
tibolona foi 8,3 (IC 95% 2,7-25,0).
Quanto aos sintomas mamários, os efeitos da terapia com tibolona quando comparados com
outras formas de TH, promovem menor sensibilidade mamária e apresentam menor taxa de
mastalgia.
Hammar et al
. 1998, em um estudo comparativo entre usuárias de tibolona e da
associação E
2
/NETA, observaram que entre as usuárias de tibolona a sensibilidade mamária foi
relatada por 20% das mulheres, enquanto com a TH estro-progestativa este sintoma esteve
presente em 54% das usuárias. No estudo de
Lundström et al
. 2002, entre as 166 mulheres
rastreadas, a dor mamária foi significativamente reportada com menos freqüência como evento
adverso no grupo da tibolona
(n
= 2,4%) do que no grupo E
2
/NETA
(n
= 18,33%, p
<
0,001).
Nenhuma dor mamária foi reportada no grupo placebo. A dor mamária foi suficientemente intensa
em três pacientes do grupo E
2
/NETA, resultando na descontinuação do
tratamento.
Archer et al
.,
2007 observaram uma incidência significativamente maior de dor mamária no grupo de terapia
hormonal combinada com EC/AMP (9,7%) quando comparado aos grupos da tibolona 1,25 mg
(2,8%) e 2,5 mg (2,5 %, p < 0,001). A taxa de descontinuação causada pela dor mamária durante
todo o período de tratamento foi significativamente maior no grupo EC/AMP (0,9%) em relação
aos grupos da tibolona 1,25 mg (0,3%) e 2,5 mg (0,1%).
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INDICAÇÕES
LIBIAM
®
está indicado no tratamento dos transtornos da menopausa natural ou cirúrgica, como
fogachos, sudorese, irritabilidade, atrofia da mucosa urogenital e diminuição da libido.
Prevenção da osteoporose pós-menopausa.
CONTRA- INDICAÇÕES
-
Gravidez e lactação;
-
Câncer de mama (confirmado ou suspeito);
-
Neoplasias estrógeno-dependentes (ex. câncer de endométrio);
-
Processos tromboembólicos ou história pregressa dessas condições (ex. tromboflebite,
trombose venosa profunda, embolia pulmonar);
-
Doença tromboembólica arterial ativa ou recente (angina, infarto do miocárdio, acidente
vascular cerebral);
-
Sangramento vaginal anormal, hiperplasia endometrial não tratada;
-
Doença hepática aguda, ou história de doença hepática enquanto os testes de função hepática
não retornarem aos níveis normais;
-
Porfiria;
-
Hipersensibilidade a tibolona ou a qualquer outro componente da formulação.
MODO DE USAR E CUIDADOS DE CONSERVAÇÃO DEPOIS DE ABERTO
Os comprimidos de LIBIAM
®
devem ser administrados por via oral com uma quantidade suficiente
de líqüido, preferencialmente sempre no mesmo horário.
Os comprimidos devem ser mantidos em sua embalagem original até o momento da
administração.
POSOLOGIA
Para alívio dos sintomas menopausais, prevenção da perda óssea e manutenção da morfologia
endometrial, a dose diária de 1,25 mg tem se mostrado eficaz. A dose diária de 2,5 mg é mais
eficaz para as pacientes com sintomatologia mais acentuada e que necessitam de um alívio mais
rápido dos sintomas. O médico assistente escolherá a dose adequada para cada paciente. A
medicação deverá ser administrada, de preferência, no mesmo horário. Para melhores resultados,
o tratamento deve ter a duração de pelo menos 3 meses.
Deve ser administrado 1 comprimido ao dia, com auxílio de algum líqüido, preferencialmente no
mesmo horário.
Início do tratamento
: mulheres com menopausa natural devem iniciar o tratamento com LIBIAM
®
pelo menos 12 meses após seu último sangramento natural. Em caso de menopausa artificial, o
tratamento com LIBIAM
®
pode ser iniciado imediatamente.
Alteração de terapia de reposição hormonal combinada ou seqüencial:
Para
mulheres que estão alterando a reposição hormonal seqüencial para LIBIAM
®
, o tratamento
deve iniciar-se no dia seguinte ao término do regime anterior.
Quando for alteração de uma terapia de reposição combinada para LIBIAM
®
, o tratamento pode
ser iniciado a qualquer momento.
PRECAUÇÕES E ADVERTÊNCIAS
Para o tratamento dos sintomas pós-menopausais, a terapia de reposição hormonal (TH) deve ser
iniciada somente para os sintomas que afetam adversamente a qualidade de vida. Em todos os
casos, deve ser realizada uma cuidadosa avaliação dos riscos e benefícios, pelo menos uma vez
ao ano e a TH deverá continuar somente enquanto os benefícios superarem os riscos.
Antes do início ou prosseguimento da TH, o médico deve realizar a anamnese da paciente. O
exame físico (pelve e mamas) deve ser guiado pela anamnese da paciente e pelas contra-
indicações e advertências relacionadas para uso.
Durante o tratamento recomenda-se a realização de
check-up
periódico, de acordo com as
características de cada mulher. As mulheres devem ser orientadas sobre as alterações que
podem ocorrer em suas mamas e as relatarem ao médico. Investigações como a mamografia
devem ser realizadas de acordo com as necessidades de cada caso.
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Condições que necessitam de monitoramento
A paciente deve ser cuidadosamente monitorada caso quaisquer das condições abaixo tenham
ocorrido anteriormente, estejam presentes e/ou tenham sido agravadas durante a gravidez ou
tratamento prévio hormonal:
-
Leiomioma (fibroma uterino) ou endometriose;
-
Histórico ou fatores de risco para distúrbios tromboembólicos;
-
Fatores de risco para tumores estrógeno-dependentes;
-
Hipertensão, distúrbios hepáticos, diabetes mellitus (com ou sem envolvimento vascular);
-
Colelitíase, enxaqueca, cefaléia grave;
-
Lúpus eritematoso sistêmico;
-
História de hiperplasia endometrial;
-
Epilepsia;
-
Asma;
-
Otosclerose.
Condições que implicam na interrupção imediata do tratamento
O tratamento deve ser descontinuado no caso de descoberta de alguma contra-indicação e nas
seguintes condições:
-
Icterícia ou deterioração da função hepática;
-
Sinais de doenças tromboembólicas;
-
Hipertensão arterial;
-
Dor de cabeça tipo enxaqueca pela primeira vez.
Hiperplasia endometrial
O risco de carcinoma e hiperplasia endometrial é aumentado quando são administrados
estrogênios isolados por longos períodos. Este risco é reduzido consideravelmente pela
administração de um progestagênio por pelo menos 12 dias por ciclo nas mulheres não-
histeretomizadas. Como LIBIAM
®
apresenta ação progestagênica sobre o endométrio, não é
necessária a adição de um progestagênio ao tratamento.
Durante os primeiros três meses de tratamento pode ocorrer sangramento vaginal e/ou
spotting
(privação ou escape). Caso ocorra após certo período ou permaneça após a descontinuação do
tratamento, deve-se fazer investigação (inclusive biópsia endometrial, se for o caso) para que seja
excluída patologia endometrial.
Câncer de mama
Vários estudos foram realizados para investigação do risco aumentado de câncer de mama em
mulheres que utilizam TH por longos períodos. Para toda TH o aumento no risco se torna
aparente dentro de poucos anos de uso e aumenta com a duração da administração, mas retorna
à linha de base dentro de poucos anos (no máximo 5 anos) após a interrupção do tratamento.
Tromboembolismo venoso
A TH com estrogênio ou estrogênio-progestagênio está associada à um risco relativo aumentado
de desenvolvimento de tromboembolismo venoso (TEV), como trombose venosa profunda ou
embolia pulmonar. Um estudo controlado randomizado e estudos epidemiológicos encontraram
um risco de 2-3 vezes maior em usuárias com relação às não usuárias. A ocorrência do evento é
mais provável no primeiro ano da TH do que mais tarde. Não se sabe se LIBIAM
®
apresenta o
mesmo nível de risco.
Os fatores de risco geralmente reconhecidos para TEV incluem história pessoal ou familiar,
obesidade grave (IMC maior que 30 Kg/m
2
) e lúpus eritematoso sistêmico (LES). Não há
consenso sobre o papel das veias varicosas no TEV.
Pacientes com história de TEV ou estados trombofílicos apresentam risco aumentado para TEV.
A TH pode ser aditiva para este risco. História pessoal ou familiar de tromboembolismo ou aborto
espontâneo recorrente deve ser investigado, a fim de excluir uma predisposição trombofílica. Até
que haja uma avaliação minuciosa dos fatores trombofílicos ou que o tratamento com
anticoagulantes seja iniciado, a TH nestas mulheres é contra-indicada. Mulheres que já fazem uso
de anticoagulantes requerem cuidadosa avaliação do risco-benefício do uso da TH.
O risco de TEV pode estar temporariamente aumentado no caso de imobilização prolongada,
trauma ou cirurgia maior. Como em todos os pacientes em fase pós-operatória, medidas
profiláticas devem ser tomadas a fim de prevenir o TEV pós-cirúrgico. Na necessidade de uma
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imobilização prolongada após uma cirurgia eletiva, principalmente cirurgia abdominal ou
ortopédica dos membros inferiores, é recomendável, se possível, a interrupção temporária da TH
de 4 a 6 semanas antes da cirurgia. O tratamento pode então ser reiniciado apenas quando a
mulher não estiver mais imobilizada.
Caso ocorra o desenvolvimento de TEV após o início da terapia, o medicamento deve ser
descontinuado. As pacientes devem ser aconselhadas a contatar seu médico imediatamente caso
percebam sintomas tromboembólicos potenciais (inchaço doloroso de uma perna, dor repentina
no peito, dispnéia).
Doença coronária arterial (DAC)
Não há evidências de estudos controlados randomizados dos benefícios cardiovasculares
associados ao uso contínuo combinado de estrogênios conjugados e acetato de
medroxiprogesterona (MPA). Dois grandes estudos clínicos (
WHI
e
HER
S) demonstraram um
possível aumento no risco de morbidade cardiovascular no primeiro ano de uso e nenhum
benefício global. Para os demais medicamentos de TH existem apenas dados limitados de
estudos controlados randomizados de investigação dos efeitos de morbidade e mortalidade
cardiovascular. Portanto, não se sabe se estes achados se estendem aos demais medicamentos
para TH.
Acidente vascular cerebral (AVC)
Um grande estudo clínico randomizado (WHI) encontrou como resultado secundário, um risco
aumentado de AVC isquêmico em mulheres saudáveis usuárias de terapia contínua com
estrogênios conjugados combinados ao MPA. Porém, não se sabe se o risco aumentado se
estende aos outros medicamentos para TH.
Câncer de ovário
O uso prolongado (mínimo 5-10 anos) de medicamentos para TH contendo apenas estrogênio em
mulheres histerectomizadas, foi associado ao risco aumentado de câncer de ovário em alguns
estudos epidemiológicos. Não se sabe, porém, se este risco aumentado se estende também ao
uso prolongado de TH combinada.
Outras condições
A tibolona pode causar irregularidades do ciclo e inibição da ovulação em mulheres na pré-
menopausa.
A tibolona não deve ser utilizada como anticoncepcional.
A tibolona não deve ser utilizada durante a gravidez ou lactação.
A tibolona pode causar uma leve diminuição da globulina transportadora de tiroxina (TBG) e do T4
total. Os níveis de T3 total permanecem inalterados. Enquanto a tibolona diminui os níveis da
globulina transportadora dos hormônios sexuais (SBHG), os níveis da globulina transportadora de
corticosteróide (CBG) e cortisol circulante permanecem inalterados.
Não há evidência conclusiva para a melhora da função cognitiva. Existem algumas evidências de
estudo sobre o risco aumentado de provável demência em mulheres que iniciaram o uso contínuo
de estrogênios conjugados combinados à MPA após os 65 anos de idade. Porém, não se sabe se
estes achados se aplicam às mulheres pós-menopausadas mais jovens ou à outros
medicamentos para TH.
Efeitos sobre a habilidade de dirigir e operar máquinas
Não é conhecido efeito de LIBIAM
®
sobre o estado de alerta e concentração das pacientes.
GRAVIDEZ E LACTAÇÃO
Categoria de risco na gravidez:
X
A tibolona é contra-indicada durante a gravidez e lactação. Em caso de ocorrência de gravidez, o
tratamento deve ser interrompido imediatamente.
Não há dados clínicos do uso da tibolona durante a gravidez e estudos em animais demonstraram
uma toxicidade reprodutiva.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar
grávidas durante o tratamento.
USO EM IDOSOS, CRIANÇAS E OUTROS GRUPOS DE RISCO
Uso pediátrico
:
não está indicado
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Pacientes Idosos
:
não há evidências de diferenças nos parâmetros farmacocinéticos em idosos.
Estudos demonstraram que não há necessidade de ajuste posológico em mulheres
menopausadas com 45-65 anos ou 65-75 anos de idade.
Pacientes com insuficiência renal
:
estudo realizado com a utilização de dose única de 2,5 mg
de tibolona em pacientes com insuficiência demonstrou não haver necessidade de redução da
dose. Os parâmetros farmacocinéticos da tibolona e de seus três metabólitos foram
independentes do grau de comprometimento hepático.
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
Os indutores enzimáticos como fenitoína, carbamazepina e rifampicina podem reduzir a atividade
da tibolona.
Não se deve administrar anticoagulantes (como varfarina) com a tibolona, para evitar o risco de
hemorragia.
Estudos
in vitro
revelaram uma interação mínima da tibolona com as enzimas do citocromo P450.
Parece que a tibolona não inibe clinica e significativamente as enzimas do citocromo P450, e
também não é influenciada por outros fármacos que interagem com as enzimas do citocromo
P450. Um estudo
in vivo
demonstrou que o tratamento simultâneo com tibolona afeta
moderadamente a farmacocinética do substrato midazolam do citocromo P450 3A4. Diante disso,
são esperadas interações medicamentosas da tibolona com outros substratos do CYP 3A4,
porém, a relevância clínica depende das propriedades farmacológicas e farmacocinéticas do
substrato envolvido.
Foram relatadas as interações com os seguintes fármacos:
-
Amitriptilina, amoxapina, clomipramina, desipramina, dotiepina, doxepina, imipramina,
lofepramina, nortriptilina: em casos isolados pode ocorrer aumento ou diminuição dos efeitos
dos antidepressivos tricíclicos pelos estrogênios, com paradoxal perda do efeito
antidepressivo, ainda que haja manifestação de toxicidade tricíclica (sonolência, hipotensão e
acatisia) simultaneamente. Parece que os efeitos da interação são estrógeno-dependentes.
REAÇÕES ADVERSAS
LIBIAM
®
geralmente é bem tolerado e a incidência de efeitos adversos é baixa.
Eventualmente poderão ocorrer reações como sangramento vaginal, alteração do peso corpóreo,
cefaléia, enxaqueca, vertigem, distúrbios visuais, transtorno gastrintestinal, edema, aumento de
pêlos faciais, dermatite seborréica, prurido, artralgia e mialgia.
Podem ocorrer alterações transitórias nos testes de função hepática e outros parâmetros
bioquímicos.
Em 16 estudos placebos-controlados, 1463 mulheres receberam doses terapêuticas de tibolona
(1,25 mg ou 2,5 mg) e 855 mulheres receberam placebo, sendo relatadas as reações adversas a
seguir. A duração do tratamento variou de 2 a 24 meses. A tabela apresenta as reações adversas
estatisticamente significativas de ocorrência mais freqüente.
Sistema orgânico
Comum (>1%, <10%)
Incomum (>0,1%, <1%)
Distúrbios gastrintestinais
Dor abdominal
Distúrbios metabólicos e nutricionais Aumento de peso
Distúrbios reprodutivos
Sangramento vaginal ou
spotting
Leucorréia
Dor mamária
Prurido genital
Monilíase genital
Vaginite
Distúrbios da pele e anexos
Hipertricose
Distúrbios do SNC e periférico
Amnésia
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Câncer de mama
De acordo com as evidências de um grande número de estudos epidemiológicos e de um estudo
randomizado placebo-controlado,
Women’s Health Initiative
(WHI), o risco global de câncer de
mama aumenta com o aumento da duração da TH em usuárias atuais ou recentes.
Para a TH com estrogênio isolado, as estimativas do risco relativo (RR) de uma reanálise dos
dados originais de 51 estudos epidemiológicos (onde >80% da TH utilizada foi estrogênio isolado)
e do estudo epidemiológico
Million Women Study
(MWS) foram similares a 1,35 (95%IC: 1,21-
1,49) e 1,30 (95%IC: 1,21-1,40), respectivamente.
Para a TH combinada estrogênio-progestagênio, diversos estudos epidemiológicos relataram um
risco global mais elevado de câncer de mama se comparado ao estrogênio isolado.
O MWS relatou que, comparado às não usuárias, o uso de vários tipos de TH combinada
estrogênio-progestagênio foi associado ao maior risco de câncer de mama (RR= 2,00; 95%IC:
1,88-2,12) do que com o uso de estrogênio isolado (RR= 1,30; 95%IC: 1,21-1,40) ou tibolona
(RR= 1,45; 95% IC: 1,25-1,68).
O estudo WHI relatou um risco estimado de 1,24 (95% IC: 1,01-1,54) após 5,6 anos de uso de TH
combinada estrogênio-progestagênio (EEC + MPA) em todas as usuárias, comparadas ao
placebo.
Os riscos absolutos calculados a partir dos estudos MWS e WHI estão apresentados a seguir:
O MWS estimou, a partir da incidência média conhecida de casos de câncer de mama em países
desenvolvidos que:
-
Para não usuárias de TH, é esperado o diagnóstico de câncer de mama aproximadamente em
32 de cada 1000, com idade entre 50-64 anos.
-
Para 1000 usuárias de TH usuais ou recentes, o número de casos adicionais durante o
período correspondente será:
-
Entre 0 e 3 (melhor estimativa = 1,5) para usuárias de TH com estrogênio isolado, para
5 anos de uso e entre 3-7 (melhor estimativa = 5) para 10 anos de uso;
-
Entre 5 e 7 (melhor estimativa = 6) para usuárias de TH combinada estrogênio-
progestagênio, para 5 anos de uso e entre 18-20 (melhor estimativa = 19) para 10 anos
de uso.
O estudo WHI estimou que após 5,6 anos de acompanhamento de mulheres entre 50-79 anos de
idade, um adicional de 8 casos de câncer de mama invasivo por 10.000 mulheres/ano seria devido
à TH combinada estrogênio-progestagênio (EEC + MPA). De acordo com os cálculos dos dados
do estudo, estima-se que:
-
Para cada 1000 mulheres do grupo placebo, aproximadamente 16 casos de câncer de mama
invasivo seriam diagnosticados em 5 anos.
-
Para cada 1000 mulheres usuárias de TH combinada estrogênio-progestagênio (EEC + MPA),
o número de casos adicionais seria entre 0 e 9 (melhor estimativa = 4) para 5 anos de uso.
O número de casos adicionais de câncer de mama em mulheres que utilizam TH é similar para
todas as mulheres que iniciaram a TH, independente da idade de início do uso (entre 45-55 anos
de idade).
Câncer endometrial
Em mulheres com o útero intacto, o risco de hiperplasia e câncer endometrial aumenta com a
duração do uso de estrogênios isolados. A adição de um progestagênio à terapia com estrogênio
isolado diminui extremamente este risco.
Foram relatados casos de hiperplasia e câncer endometrial em pacientes tratadas com tibolona,
entretanto, uma relação causal não foi estabelecida.
SUPERDOSAGEM
Não se tem informação de intoxicação grave com LIBIAM
®
. A toxidade oral da substância é muito
baixa. Em caso de superdosagem, o médico deve ser imediatamente informado para adoção de
tratamento de suporte, se necessário.
ARMAZENAGEM
LIBIAM
®
1,25 mg deve ser conservado em temperatura até 25°C, protegido da luz e umidade.
LIBIAM
®
2,5 mg deve ser conservado em sua embalagem original, em temperatura ambiente
(entre 15ºC e 30ºC), protegido da luz e umidade.
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TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
LIBIAM
®
1,25 mg: Reg. MS nº 1.0033.0128
LIBIAM
®
2,5 mg: Reg MS n°: 1.0033.0087
Farmacêutica Responsável: Cíntia Delphino de Andrade – CRF – SP nº 25.125
LIBBS FARMACÊUTICA LTDA
Rua Raul Pompéia, 1071 – São Paulo – SP
CEP 05025-011
CNPJ: 61.230.314/0001-75
UNIDADE EMBU:
Rua Alberto Correia Francfort, 88.
Embu – SP CEP 06807-461
CNPJ: 61.230.314/0005-07
INDÚSTRIA BRASILEIRA
www.libbs.com.br
Serviço de Atendimento LIBBS
08000-135044
libbs@libbs.com.br
Lote, Fabricação e Validade: vide cartucho.
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