medicine

Depakene

Laboratório: Abbott

Princípio ativo: Ácido Valpróico + Valproato de Sódio

Forma Farmacêutica

Solução para infusão intravenosa 5 mg/100 mL acondicionada em frascos plásticos, pronta
para uso. Embalagem contendo 1 frasco de 100 mL.

Composição

Cada frasco com 100 mL de solução contém 5 mg de ácido zoledrônico (anidro),
correspondente a 5,330 mg de ácido zoledrônico monoidratado.
Veículo: manitol, citrato de sódio e água para injeção.

Indicações (ao Paciente)

Tratamento da osteoporose em mulheres na pós-menopausa para reduzir a incidência de
fraturas do quadril, vertebrais e não-vertebrais e para aumentar a densidade mineral óssea
(Vide “Propriedades Farmacodinâmicas”).
Tratamento da doença de Paget do osso.

Reações Adversas

Osteoporose pós-menopausa e doença de Paget
No HORIZON-PFT, estudo multinacional, placebo-controlado, duplo-cego, randomizado
Fase III, que incluiu 7736 mulheres com idade entre 65 – 89 anos (vide “Propriedades
Farmacodinâmicas”), não houve diferenças significantes na incidência geral de eventos
adversos graves comparado ao placebo e a maioria dos eventos adversos foram leves a
moderados. O Aclasta foi administrado uma vez ao ano por três anos consecutivos
totalizando 3 doses.
Consistente com a administração intravenosa de bisfosfonatos, o Aclasta foi mais
comumente associado com os seguintes sintomas pós-dose: febre (18,1%), mialgia (9,4%),
sintomas similares aos da gripe (7,8%), artralgia (6,8%) e cefaléia (6,5%), a maioria deles
ocorre até os 3 primeiros dias após a administração do Aclasta. A maioria desses sintomas foram leves a moderados em sua natureza e regrediram em até 3 dias após o início do evento. A incidência desses sintomas diminuiu acentuadamente nas doses subseqüentes de Aclasta.
As reações adversas ao medicamento suspeitas (avaliação do investigador) de estarem
associadas ao Aclasta são mostradas na Tabela 1 – muito comum (≥ 1/10), comum (≥ 1/100,
< 1/10), incomum (≥ 1/1000, < 1/100), rara (≥ 1/10.000, < 1/1000). Dentro de cada grupo de
freqüência, os efeitos indesejáveis são apresentados em ordem de gravidade decrescente.

Informações Técnicas (ao Médico)

Propriedades Farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: Bisfosfonato (Código ATC: M05B A08).
Mecanismo de ação
O ácido zoledrônico pertence à classe de bisfosfonato contendo nitrogênio e atua
especificamente nos ossos. É um inibidor da reabsorção óssea mediada por osteoclastos.
A ação seletiva dos bisfosfonatos no osso tem como base sua alta afinidade pelo osso
mineralizado. O ácido zoledrônico administrado intravenosamente é rapidamente distribuído
no osso e, assim como outros bisfosfonatos, se acumula preferencialmente nos locais de
alto turnover ósseo. O principal alvo molecular do ácido zoledrônico no osteoclasto é a
enzima farnesil pirofosfato sintase, porém isso não exclui outros mecanismos. A relativa
ação de longa duração do ácido zoledrônico é atribuída a sua alta afinidade de ligação ao
sítio ativo da farnesil pirofostato sintase (FPS) e sua forte afinidade de ligação ao mineral
ósseo.
Efeitos farmacodinâmicos
Osteoporose
O tratamento com Aclasta reduz rapidamente o turnover ósseo elevado da pós-menopausa
com redução máxima dos marcadores de reabsorção observada no sétimo dia, e para os
marcadores de formação óssea na décima segunda semana. Após este período os
marcadores ósseos se estabilizaram dentro da faixa da pré-menopausa. Não houve redução
progressiva dos marcadores de turnover ósseo com doses anuais repetidas.
Em estudos de longo prazo em animais, o ácido zoledrônico inibiu a reabsorção óssea sem
afetar de forma adversa a formação óssea, mineralização ou as propriedades mecânicas do
osso. Os dados histomorfométricos de experimentos de longo prazo em ratos e macacos
demonstraram a resposta típica do osso a um agente anti-reabsorção com uma redução
n
Aclasta – BPI 15.01.08 (2007-PSB/GLC-0112-s) 7
dose-dependente na atividade osteoclástica e na freqüência da ativação de novos locais de
remodelação nos ossos trabeculares e nos canais de Havers. A remodelação óssea
contínua foi observada nas amostras de ossos de todos os animais tratados com doses
clinicamente relevantes de ácido zoledrônico. Não houve evidência de defeito na
mineralização, nenhum acúmulo aberrante de osteóide e nenhuma formação óssea
desorganizada nos animais tratados.
Doença de Paget do osso
A Doença de Paget do osso é uma doença óssea crônica e focal caracterizada pelo
remodelamento ósseo aumentado e desordenado. A reabsorção óssea osteoclástica
excessiva é seguida pela neoformação óssea osteoblástica, levando a uma substituição da
arquitetura óssea normal, por uma estrutura óssea desorganizada, aumentada e
enfraquecida. As manifestações clínicas da Doença de Paget variam de assintomática à
morbidade grave em função da dor óssea, deformidade óssea, fraturas patológicas,
complicações neurológicas e outras complicações. A fosfatase alcalina sérica, índice
bioquímico de atividade da doença mais freqüentemente usado, fornece uma medida
objetiva da gravidade da doença e da resposta à terapia.
Em dois estudos clínicos bem controlados, comparativos, randomizados de 6 meses, em
pacientes com Doença de Paget, o Aclasta demonstrou uma resposta superior e mais rápida
comparado ao risedronato. Além disso, os marcadores biológicos da formação óssea e da
reabsorção óssea demonstraram normalização do turnover ósseo em mais pacientes
tratados com Aclasta comparado aos pacientes tratados com risedronato (vide
“Propriedades Farmacodinâmicas”).
Propriedades Farmacocinéticas
Infusões únicas ou múltiplas de 5 e 15 minutos de 2, 4, 8 e 16 mg de ácido zoledrônico em
64 pacientes produziram os seguintes dados farmacocinéticos, os quais se acredita serem
independentes da dose.
Após o início da infusão de ácido zoledrônico, as concentrações plasmáticas da substância
ativa aumentaram rapidamente, atingindo seu pico ao final do período de infusão, seguido
de um rápido declínio a < 10% do pico após 4 horas e < 1% do pico após 24 horas, com um
período subseqüente prolongado de concentrações muito baixas não excedendo 0,1% dos
níveis de pico.
O ácido zoledrônico administrado intravenosamente é eliminado por meio de um processo
trifásico: desaparecimento rápido bifásico da circulação sistêmica com meias-vidas de t½α de
0,24 e t½β de 1,87 horas, seguido por uma longa fase de eliminação com uma meia-vida de
eliminação terminal de t½γ de 146 horas. Não houve acúmulo de substância ativa no plasma
n
Aclasta – BPI 15.01.08 (2007-PSB/GLC-0112-s) 8
após doses múltiplas administradas a cada 28 dias. As fases de disposição iniciais (com os
valores de t1/2 alfa e beta citados acima) representa presumivelmente uma rápida absorção
no osso e excreção pelos rins.
O ácido zoledrônico não é metabolizado e é excretado de forma inalterada através dos rins.
Durante as primeiras 24 horas, 39 ± 16% da dose administrada é recuperada na urina,
enquanto o restante encontra-se principalmente ligado ao tecido ósseo. A partir do tecido
ósseo é liberado de forma muito lenta para a circulação sistêmica e é então eliminado
através dos rins. A depuração (clearance) total do corpo é de 5,04 ± 2,5 L/h, independente
da dose, e de forma não afetada pelo sexo, idade, raça ou peso corpóreo. A variação inter e
intra-paciente para a depuração (clearance) no plasma do ácido zoledrônico demonstrou ser
de 36 e 34%, respectivamente. O aumento no tempo de infusão de 5 para 15 minutos
causou uma diminuição de 30% na concentração de ácido zoledrônico no final da infusão,
porém não teve efeito na área sob a concentração no plasma versus a curva de tempo.
Nenhum estudo específico de interação medicamentosa foi conduzido com o ácido
zoledrônico. Uma vez que o ácido zoledrônico não é metabolizado em humanos e
descobriu-se que a substância possui pouca ou nenhuma capacidade como atuante direto
e/ou inibidora dependente de metabolismo irreversível das enzimas P450, é improvável que
o ácido zoledrônico reduza a depuração (clearance) metabólica de substâncias que são
metabolizadas através dos sistemas de enzimas do citocromo P450. O ácido zoledrônico
não é altamente ligado às proteínas plasmáticas (ligação de aproximadamente 43 – 55%) e
a ligação é independente da concentração. Portanto, as interações resultantes do
deslocamento de fármacos com alta afinidade às proteínas são improváveis.

Contra-Indicações

Tratamento da osteoporose em mulheres na pós-menopausa para reduzir a incidência de
fraturas do quadril, vertebrais e não-vertebrais e para aumentar a densidade mineral óssea
(Vide “Propriedades Farmacodinâmicas”).
Tratamento da doença de Paget do osso.

Posologia

Geral
A incidência dos sintomas pós-dose que ocorreram em até 3 dias após a administração do
Aclasta, podem ser reduzidos a aproximadamente 50% com a administração de paracetamol
ou ibuprofeno logo após a administração de Aclasta.
Os pacientes devem estar adequadamente hidratados antes da administração de Aclasta.
Isso é especialmente importante para idosos e pacientes recebendo terapia diurética.
Osteoporose na pós-menopausa
Para o tratamento da osteoporose na pós-menopausa a dose recomendada é uma única
infusão intravenosa de 5 mg de Aclasta administrado uma vez ao ano.
A ingestão adequada de cálcio e vitamina D é importante para mulheres com osteoporose
caso a ingestão na dieta seja inadequada (vide “Advertências e Precauções”).
Doença de Paget do osso
Para o tratamento da Doença de Paget, Aclasta deve ser prescrito apenas por médicos com
experiência no tratamento da doença. A dose recomendada é uma única infusão intravenosa
de 5 mg de Aclasta.
Retratamento da doença de Paget: dados de retratamento específico não estão disponíveis.
Após o tratamento com Aclasta na doença de Paget foi observado um período extenso de
remissão em pacientes responsivos (vide “Propriedades Farmacodinâmicas”). Entretanto, o
retratamento com Aclasta pode ser considerado em pacientes que tiveram recidiva, baseado
nos aumentos de fosfatase alcalina sérica, em pacientes que não conseguiram alcançar a
normalização da fosfatase alcalina sérica, ou em pacientes com sintomas, conforme ditado
pela prática médica 12 meses após a dose inicial.
Em pacientes com Doença de Paget a ingestão adequada de vitamina D é recomendada em
associação com a administração de Aclasta. Adicionalmente, é altamente recomendável a
suplementação adequada de cálcio, correspodendo a pelo menos 500 mg de cálcio
elementar, duas vezes ao dia, garantidos durante os 10 dias iniciais após a administração de
Aclasta (vide “Advertências e Precauções”).
Pacientes com insuficiência renal
Não se recomenda o uso de Aclasta em pacientes com depuração (clearance) de creatinina
< 35 mL/min para garantir uma margem de segurança contra disfunção renal em pacientes
que recebem o medicamento fora do ambiente de estudo clínico.
n
Aclasta – BPI 15.01.08 (2007-PSB/GLC-0112-s) 20
Nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com depuração (clearance) de creatinina
≥ 35 mL/min.
Pacientes com insuficiência hepática
Nenhum ajuste de dose é necessário (vide “Propriedades Farmacocinéticas”).

Uso em idosos, crianças e outros grupos de risco

Idosos (≥ 65 anos)
Nenhum ajuste de dose é necessário uma vez que a biodisponibilidade, distribuição e
eliminação foram similares em pacientes idosos e mais jovens.
Crianças e adolescentes
O Aclasta não é recomendado para crianças e adolescentes abaixo de 18 anos devido à
falta de dados de segurança e eficácia .

Interações Medicamentosas

Não foram conduzidos estudos específicos de interação medicamentosa com o ácido
zoledrônico. O ácido zoledrônico não é metabolizado sistemicamente e não afeta as
enzimas do citocromo P450 humano in vitro (vide “Propriedades Farmacocinéticas”). O ácido
zoledrônico não possui alta afinidade às proteínas plasmáticas (ligação de aproximadamente
43 – 55%) e, portanto, é improvável que ocorram interações resultantes de deslocamento de
fármacos de alta afinidade às proteínas. O ácido zoledrônico é eliminado por excreção renal.
Recomenda-se cautela quando da administração conjunta do Aclasta com fármacos que
podem ter impacto significativo sobre a função renal (por exemplo, aminoglicosídeos ou
diuréticos que podem causar desidratação).

Superdosagem

Se for administrada acidentalmente uma grande quantidade deste medicamento, o paciente
deve ser observado e receber um tratamento de suporte adequado. Caso ocorra um evento
de superdose que leve a uma hipocalcemia significante clinicamente, a reversão pode ser
alcançada com uma suplementação oral de cálcio e/ou uma infusão de gluconato de cálcio.