medicine

Combivent

Laboratório: Boehringer Ingelheim

Princípio ativo: Brometo de Ipratrópio + Sulfato de Salbutamol

Bula

Combivent
CCDS 0178-02
S08-01
1
COMBIVENT
®
brometo de ipratrópio
sulfato de salbutamol
Forma farmacêutica e apresentação
Aerossol dosificador com bocal e AEROCÂMERA: frasco com 10 ml (corresponde a 200
doses).
Uso adulto
Composição
Cada dose do aerossol (50 mcl) contém:
brometo de ipratrópio ............................................................................. 20 mcg
sulfato de salbutamol ......................... ................................................. 120 mcg
(correspondentes a 100 mcg de salbutamol base).
Excipientes: lecitina de soja, triclorofluormetano, diclorodifluormetano, diclorotetrafluoretano.
Informação ao paciente
COMBIVENT é um medicamento broncodilatador, com rápido início de ação.
Manter o medicamento em temperatura ambiente (15°C a 30°C). O recipiente do aerossol
encontra-se sob pressão, não devendo ser forçado ou perfurado e nem exposto a temperaturas
superiores a 50°C. O prazo de validade do produto encontra-se estampado no cartucho. Não
tome medicamento com prazo de validade vencido.
O produto não deve ser usado durante a gravidez e a lactação, salvo recomendação médica
estrita. Informe logo ao seu médico a ocorrência de gravidez na vigência do tratamento ou
após seu término. Informe ao médico se está amamentando.
Para a correta utilização de COMBIVENT, siga a prescrição médica e a orientação descrita no
item
“Instruções de uso”
. Agite bem o frasco antes de cada uso. Evite o contato do aerossol
com os olhos. Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a
duração do tratamento.
Sem o conhecimento do seu médico não utilize COMBIVENT junto com outros
broncodilatadores ou quaisquer outros medicamentos, nem utilize doses acima das
recomendadas. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.
Procure um médico imediatamente se, mesmo com o uso de COMBIVENT, houver dificuldade
para respirar.
Informe ao seu médico no caso de aparecimento de reações desagradáveis durante o uso do
produto, tais como: tremor nos dedos, nervosismo, palpitações, tontura, dor de cabeça, secura
da boca, tosse, irritação na garganta, reações alérgicas ou retenção urinária.
TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.
COMBIVENT deve ser usado com cautela em pacientes com alterações cardiovasculares
graves, diabete não controlado, hipertireoidismo e infarto do miocárdio recente. COMBIVENT
não deve ser utilizado por pacientes que tenham apresentado hipersensibilidade aos
componentes de sua formulação, à atropina e/ou aos seus derivados. Não há experiência com
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o uso de COMBIVENT em crianças abaixo de 12 anos de idade. Informe seu médico sobre
qualquer medicamento que esteja usando, antes do início, ou durante o tratamento.
NÃO TOME REMÉDIO SEM O CONHECIMENTO DO SEU MÉDICO. PODE SER PERIGOSO
PARA SUA SAÚDE.
Informação técnica
Características Químicas e Farmacológicas
COMBIVENT é uma associação de dois broncodilatadores: o brometo de ipratrópio e o sulfato
de salbutamol. O brometo de ipratrópio é um composto de amônio quaternário com
propriedades anticolinérgicas (parassimpaticolíticas). Em estudos pré-clínicos, parece atuar na
inibição do reflexo vagal, antagonizando a ação da acetilcolina, o agente transmissor liberado
pelo nervo vago. Agentes anticolinérgicos impedem o aumento da concentração intracelular de
monofosfato de guanosina cíclico (GMP cíclico) causado pela interação da acetilcolina com o
receptor muscarínico na musculatura lisa brônquica. O efeito broncodilatador obtido após a
inalação do brometo de ipratrópio é basicamente local e específico para o pulmão, não sendo
de natureza sistêmica.
O sulfato de salbutamol é um agente beta-2-adrenérgico que atua sobre a musculatura lisa das
vias respiratórias, resultando em relaxamento. O salbutamol relaxa a musculatura lisa desde a
traquéia até os bronquíolos terminais, oferecendo proteção contra todos os estímulos
broncoconstritores.
O COMBIVENT aerossol promove a liberação simultânea do brometo de ipratrópio e do sulfato
de salbutamol, permitindo o efeito sinérgico sobre os receptores muscarínicos e beta-2-
adrenérgicos do pulmão, o que resulta numa broncodilatação superior à dos seus
componentes isolados.
Estudos controlados em pacientes com broncoespasmo reversível demonstraram que
COMBIVENT aerossol tem um efeito broncodilatador maior que os seus componentes em
separado, sem a potencialização das reações adversas.
O brometo de ipratrópio é rapidamente absorvido após inalação oral. Estima-se que a
biodisponibilidade sistêmica após inalação seja menor que 10% da dose. Após a administração
intravenosa, a excreção renal do brometo de ipratrópio é de 46% em relação à dose
administrada e a meia-vida da fase terminal de eliminação é de aproximadamente 1,6 horas. A
meia-vida de eliminação da droga e dos metabólitos, determinada por marcação radioativa, é
de 3,6 horas. O brometo de ipratrópio não atravessa a barreira hemato-encefálica.
O sulfato de salbutamol é absorvido rápida e completamente após a administração oral, tanto
por via inalatória quanto por via gástrica. Os picos plasmáticos do salbutamol são obtidos
dentro de 3 horas após a administração e o fármaco é eliminado sob forma inalterada, na urina,
24 horas após a administração. A meia-vida de eliminação do fármaco é de 4 horas. O
salbutamol atravessa a barreira hemato-encefálica, atingindo concentrações correspondentes
a 5% das concentrações plasmáticas.
Demonstrou-se que a co-nebulização do brometo de ipratrópio e do sulfato de salbutamol não
potencializa a absorção sistêmica de qualquer desses componentes, sendo, portanto, o efeito
aditivo observado com COMBIVENT devido ao seu efeito local no pulmão após a inalação.
A toxicidade aguda de COMBIVENT após administração de dose única inalada foi testada em
ratos e cães. Não houve indicações de efeitos tóxicos sistêmicos até a maior dose
tecnicamente testável: rato - 887/5397 mcg/kg de peso corporal (brometo de
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ipratrópio/salbutamol) e cão - 165/862 mcg/kg de peso corporal (brometo de
ipratrópio/salbutamol). Os componentes foram bem tolerados localmente.
A DL
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aproximada após administração intravenosa foi calculada para as substâncias
separadamente:
- entre 12 e 20 mg/kg de peso corporal para o brometo de ipratrópio , e
- entre 60 e 70 mg/kg de peso corporal para o salbutamol, dependendo da espécie testada
(camundongo, rato, cão).
Foram feitos dois estudos de toxicidade inalatória por 13 semanas com a combinação de
brometo de ipratrópio/salbutamol em ratos e cães, respectivamente. Nestes estudos foi
provado que o coração é o órgão alvo.
No rato, as doses de 31,3/183,4 a 375,5/2188,4 mcg/kg de peso corporal/dia (brometo de
ipratrópio/salbutamol), mostraram um aumento de peso do coração independente da dose
embora sem quaisquer modificações histopatológicas detectáveis.
No cão, as doses de 32,3/197,6 a 129,2/790,4 mcg/kg de peso corporal/dia (brometo de
ipratrópio/salbutamol), aumentaram discretamente a frequência cardíaca e, em dosagens
maiores, detectaram-se alterações histopatológicas do tipo cicatrizes e/ou fibrose no músculo
papilar do ventrículo esquerdo, acompanhadas, algumas vezes, de mineralização.
Nos estudos acima mencionados, as modificações observadas relacionam-se aos efeitos bem
conhecidos dos beta-adrenérgicos como o salbutamol.
O perfil toxicológico do brometo de ipratrópio é também bem conhecido há muitos anos e
caracteriza-se por efeitos anticolinérgicos típicos, como secura das membranas mucosas da
cabeça, midríase, ceratoconjuntivite seca (olho ressecado) somente em cães, redução do
tônus e inibição da motilidade do trato gastrintestinal (em ratos).
Estudos de toxicidade sobre a reprodução podem ser encontrados para os componentes
individuais de COMBIVENT.
O salbutamol em altas doses causou fissura de palato em camundongos. Este fenômeno é
bem conhecido e também ocorre depois da administração de outros compostos beta-
adrenérgicos. Atualmente acredita-se que esse efeito seja causado por um aumento no nível
de corticosterona materna, que pode ser considerado como resultante de um stress geral, não
relevante para outras espécies.Adicionalmente, os achados pré-clínicos que aumentaram as
suspeitas de que o salbutamol poderia ter propriedades teratogênicas já foram levados em
consideração pela restrição do seu uso em mulheres. Além destas descobertas, os estudos
realizados com brometo de ipratrópio e salbutamol revelaram somente efeitos marginais, se
tanto, em embriões, fetos e filhotes, e estes somente a nível de toxicidade materna.
O brometo de ipratrópio e o salbutamol foram testados isoladamente em numerosos estudos
in
vivo
e
in vitro
. Nenhuma das substâncias mostrou evidências de propriedades mutagênicas.
Também foram feitos vários estudos de carcinogenicidade
in vivo
para averiguar a existência
de propriedades neoplásicas.
Depois da administração oral de salbutamol em camundongos (e não em ratos e cães),
observou-se um aumento da incidência de leiomiomas do mesovário em doses 100 vezes
maiores que a dose humana inalatória. O desenvolvimento de leiomiomas demonstrou ser
evitável pela administração simultânea de beta-bloqueadores. Estes achados são espécie-
específicos e sem relevância clínica, conseqüentemente não levando a qualquer restrição
quanto ao uso clínico de salbutamol.
O brometo de ipratrópio não revelou potencial carginogênico quando testado por via oral em
ratos e camundongos.
Não se encontrou evidência de efeito imuno-toxicológico causado por COMBIVENT ou pelos
seus componentes ativos.
Indicações
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COMBIVENT aerossol é indicado como broncodilatador para o tratamento do broncoespasmo
reversível, associado a doenças obstrutivas das vias aéreas em pacientes que requerem mais
de um broncodilatador.
Contra-indicações
COMBIVENT
é contra-indicado a pacientes com cardiomiopatia hipertrófica obstrutiva ou
taquiarritmia. Também é contra-indicado àqueles com história de hipersensibilidade à lecitina
de soja ou produtos alimentícios correlatos, como a soja e amendoim, assim como a pacientes
com história de hipersensibilidade a quaisquer componentes da fórmula, à atropina e/ou aos
seus derivados.
Precauções
Podem ocorrer reações de hipersensibilidade imediata após administração de
COMBIVENT
aerossol, como demonstrado por casos raros de urticária, angioedema, erupção da pele,
broncoespasmo e edema orofaríngeo.
Embora raros, já foram relatados efeitos oculares (como midríase, dor ocular, aumento da
pressão intra-ocular e glaucoma de ângulo fechado) quando o conteúdo de aerossóis contendo
brometo de ipratrópio, combinados ou não com beta-2-agonistas, atingiu inadvertidamente os
olhos. Portanto, deve-se evitar contato de COMBIVENT com os olhos. Desconforto ou dor nos
olhos, visão embaçada, visão de imagens coloridas ou halos em associação com olhos
avermelhados decorrentes de congestão conjuntiva e edema de córnea podem ser sinais de
glaucoma de ângulo fechado. Desenvolvendo-se qualquer desses sintomas, deve-se
administrar soluções mióticas e procurar um especialista imediatamente.
Os pacientes devem ser instruídos a cumprir exatamente as instruções de uso de
COMBIVENT
.
Deve-se tomar cuidado para não expor os olhos ao contato com o aerossol.
Pacientes com predisposição a glaucoma devem ser alertados a proteger especificamente os
olhos.
Na presença de diabete melito não controlado, infarto do miocárdio recente, distúrbios
orgânicos cardíacos ou vasculares graves, hipertireoidismo, feocromocitoma, risco de
glaucoma de ângulo fechado, hipertrofia prostática e obstrução do colo vesical, ,
COMBIVENT
somente deverá ser empregado após cuidadosa avaliação da relação risco/benefício,
especialmente quando for utilizado em doses acima das recomendadas.
Há alguns indícios em dados pós-comercialização e literatura publicada de raras ocorrências
de isquemia do miocárdio associada com salbutamol. Pacientes com doença cardíaca grave
subjacente (ex:doença cardíaca isquemica, taquiarritmia ou insuficiência cardíaca grave) que
estão recebendo salbutamol para doenças respiratórias, devem ser advertidos a procurar um
médico se ocorrer dor torácica ou outros sintomas de agravamento da doença cardíaca.
O tratamento com beta-2-agonistas pode causar hipopotassemia potencialmente grave. Além
disso, a hipóxia pode agravar os efeitos da hipopotassemia sobre o ritmo cardíaco. Nestas
situações, recomenda-se a monitorização dos níveis séricos de potássio.
Pacientes com fibrose cística podem estar mais propensos a distúrbios da motilidade
gastrintestinal.
Os pacientes devem procurar imediatamente o médico em caso de dispnéia aguda ou de piora
rápida da dispnéia (dificuldade para respirar). Se a obstrução brônquica piorar, é pouco
apropriado e eventualmente perigoso aumentar o uso de
COMBIVENT
além da dose
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recomendada. O esquema terapêutico do paciente deverá ser revisto por um médico quando
forem necessárias doses maiores que as usuais para o controle dos sintomas.
Gravidez e lactação
A segurança do uso de COMBIVENT
durante a gravidez não está estabelecida. Devem ser
observadas as restrições e precauções habituais quanto ao uso de medicamentos durante a
gravidez, especialmente no primeiro trimestre.
O efeito inibitório de
COMBIVENT
sobre a contração uterina deve ser levado em consideração.
O sulfato de salbutamol e o brometo de ipratrópio são provavelmente excretados no leite
materno e seus efeitos sobre o recém-nascido são ainda desconhecidos. Embora bases
quaternárias insolúveis em lipídios passem para o leite materno, não é de se esperar que o
brometo de ipratrópio alcance o recém-nascido de maneira importante, especialmente quando
administrado por inalação.
Entretanto, devido à excreção de muitas drogas no leite materno,
COMBIVENT
deve ser
administrado a lactantes somente quando os benefícios justificarem os riscos.
Interações medicamentosas
A administração concomitante de
COMBIVENT
com derivados da xantina, outros beta-
adrenérgicos e anticolinérgicos pode aumentar os efeitos colaterais.
O uso de derivados xantínicos, glicocorticóides e diuréticos pode aumentar a hipopotassemia
induzida por beta-agonistas, particularmente em pacientes com obstrução grave das vias
aéreas.
A hipopotassemia pode resultar num aumento da susceptibilidade a arritmias
em pacientes que
utilizam digoxina, sendo recomendada a monitorização dos níveis séricos de potássio.
Uma redução potencialmente perigosa do efeito broncodilatador pode ocorrer durante o uso
concomitante de agentes beta-bloqueadores.
Agonistas beta-adrenérgicos devem ser administrados com cuidado a pacientes que estão
sendo tratados com inibidores da monoamino-oxidase (IMAO) ou antidepressivos tricíclicos,
uma vez que pode ocorrer potencialização dos efeitos dos agonistas beta-adrenérgicos.
A inalação de anestésicos halogenados tais como halotano, tricloroetileno e enflurano pode
aumentar a susceptibilidade aos efeitos cardiovasculares dos beta-agonistas.
Reações adversas
Frequência comum ( =1/100 <1/10)
Alterações gastrointestinais:
Boca seca
Frequência incomum (= 1/1000 <1/100)
Alterações psiquiátricas:
Nervosismo
Alterações do sistema nervoso:
Tontura
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Cefaléia
Tremor
Alterações cardiovasculares:
Palpitações
Taquicardia
Aumento da pressão sistólica
Alterações respiratórias, toráxicas e mediastinais:
Tosse
Disfonia
Alterações gastrointestinais:
Naúsea
Alterações renais e urinárias:
Retenção urinária
Alterações gerais e condições no local de administração:
Astenia
Frequência muito rara (<1/10000)
Alterações cardiovasculares:
Arritmia
Fibrilação atrial
Isquemia do miocárdio
Frequência desconhecida
Alterações no sistema imunológico:
Reação anafilática
Hipersensibilidade
Alterações metabólicas e nutricionais:
Hipocalcemia
Alterações psiquiátricas:
Alteração mental
Alterações visuais:
Glaucoma de ângulo fechado
Dor ocular
Aumento da pressão intra-ocular
Midríase
Visão borrada
Foram relatados casos isolados de complicações oculares quando o conteúdo de aerossóis
contendo brometo de ipratrópio, combinados ou não com beta-2-agonistas, atingiu
inadvertidamente os olhos.
Alterações cardiovasculares
Diminuição da pressão diastólica
Alterações respiratórias, toráxicas e mediastinais
Broncoespasmo
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Laringoespasmo
Edema faríngeo
Irritação da garganta
Alterações gastrointestinais:
Edema da boca
Distúrbios da motilidade gastroinstestinal
Vômito
Alterações do tecido da pele e submucosa:
Angiodema
Sudorese
Urticária
Erupção na pele
Reação da pele
Alterações do tecido esquelético e conectivo:
Espasmos musculares
Fraqueza muscular
Mialgia
Informe seu médico o aparecimento de reações desagradáveis.
Posologia
Adultos (inclusive pacientes idosos):
duas inalações do aerossol, quatro vezes ao dia. Caso
necessário, pode-se aumentar a dose até o limite de doze inalações, num período de 24 horas.
Crianças
: não há experiência com o uso de COMBIVENT em crianças abaixo de 12 anos de
idade.
Deve-se consultar imediatamente o médico ou procurar o hospital mais próximo caso ocorra
dispnéia aguda ou piora rápida da dispnéia (dificuldade para respirar), se inalações adicionais
não produzirem a melhora esperada.
Instruções de uso
O uso correto do aerossol dosificador é essencial para o sucesso do tratamento.
Deve-se agitar o frasco do aerossol e pressionar a válvula duas vezes antes de se iniciar
a utilização de COMBIVENT.
O dispositivo auxiliar inalatório AEROCÂMERA foi desenvolvido a fim de facilitar a
administração de aerossóis e garantir a máxima eficácia terapêutica dos mesmos. Quando
usada corretamente, a AEROCÂMERA promove uma melhora da inalação, permitindo a
penetração da substância ativa até as áreas mais profundas dos brônquios.
1. Retirar a tampa protetora.
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______________________________________________________
_
2. Encaixar a AEROCÂMERA no bocal do aerossol, utilizando a
abertura maior.
______________________________________________________
_
3. Recolocar a tampa protetora do aerossol na abertura menor da
AEROCÂMERA, a fim de evitar a saída precoce da substância
ativa, e agitar energicamente o frasco.
______________________________________________________
_
4. Mediante pressão do dedo indicador sobre a base do frasco,
ativar a liberação do medicamento, conforme prescrito pelo
médico.
Fazer uma expiração profunda
______________________________________________________
_
5. Imediatamente após a expiração, retirar a tampa protetora,
colocar a AEROCÂMERA entre os lábios, inspirar
profundamente pela boca e prender a respiração por 5 a 10
segundos.
Os passos 3 a 5 deverão ser repetidos para uma segunda inalação.
______________________________________________________
_
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6. Recoloque a tampa protetora após o uso.
Observações:
A inspiração deve ser efetuada imediatamente após a liberação do medicamento do aerossol
para dentro da AEROCÂMERA, evitando, assim, que as partículas flutuantes de substância
ativa se fixem na parede interna da AEROCÂMERA, sem exercer a sua ação.
Após o uso, lavar em água morna e deixar secar.
Se usar sabão ou detergente para limpar o
bocal, enxague completamente com água limpa.
Deve-se obedecer cuidadosamente as
instruções de uso e treinar inicialmente os diversos passos.
O frasco encontra-se sob pressão e não deve, de maneira alguma, ser forçado ou exposto a
temperaturas acima de 50º C.
O recipiente não é transparente, por isso, não é possível ver quando o conteúdo está
esgotado. Entretanto, ao agitar o frasco, pode-se observar se ainda resta algum líquido em seu
interior.
Superdosagem
(a) Sintomas
Os eventuais sintomas de superdosagem relacionam-se basicamente com o salbutamol. As
manifestações de superdosagem são aquelas decorrentes da excessiva estimulação beta-
adrenérgica, tais como: taquicardia, palpitação, tremor, hipertensão, hipotensão, pressão do
pulso ampliada, dor do tipo angina, arritmias e vermelhidão.
Os sintomas de superdosagem esperados com o brometo de ipratrópio, como secura da boca
e distúrbios de acomodação visual, são leves e transitórios devido ao seu amplo intervalo
terapêutico e à aplicação local.
(b) Tratamento
Recomenda-se a administração de sedativos, tranquilizantes e, em casos graves, terapia
intensiva.
O principal antídoto para o tratamento da superdosagem com o salbutamol é um agente
betabloqueador, preferencialmente beta1-seletivo. Contudo, deve-se considerar um possível
aumento da obstrução brônquica e a dose deve ser ajustada cuidadosamente em pacientes
que estejam sofrendo de broncoespasmo.
Pacientes idosos
Desconhecem-se restrições ou precauções especiais para o uso do produto em pacientes com
idade superior a 65 anos, desde que sigam corretamente as precauções e a orientação
médica.
Dizeres legais
MS - 1.0367.0103
Resp. Técn.: Farm. Laura M. Spinosa Ramos - CRF-SP nº 6870
N° do lote, data de fabricação e prazo de validade: vide cartucho.
Para sua segurança, mantenha esta embalagem até o uso total do medicamento.
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Boehringer Ingelheim do Brasil Química e Farmacêutica Ltda.
(i) Rod. Regis Bittencourt (BR 116), km 286 - Itapecerica da Serra – SP
SAC 0800-7016633
CNPJ/MF nº 60.831.658/0021-10
(ii) Indústria Brasileira
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
CCDS 0178-02 20080930
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