medicine

Biovir

Laboratório: GlaxoSmithKline

Princípio ativo: Lamivudina + Zidovudina

Bula

Modelo de texto de bula
Biovir comprimidos
GD S 13 I PI 04
Pá gi n a 1 d e 1 5
Biovir
®
lamivudina + zidovudina
I) Identificação do medicamento
Formas farmacêuticas, vias de administração e apresentações comercializadas
Biovir
®
é apresentado em embalagem contendo 60 comprimidos revestidos.
Uso oral.
Composição
Cada comprimido revestido contém:
lamivudina ...................................................................... 150 mg
zidovudina ....................................................................... 300 mg
Excipientes (celulose microcristalina, amido glicolato de sódio, dióxido de silício coloidal, estearato de magnésio,
hidroxipropilmetilcelulose, dióxido de titânio, polietilenoglicol e polissorbato) q.s.p............................... 1 comprimido
Uso adulto e adolescentes acima de 12 anos
II) Informações ao paciente
1.
Como este medicamento funciona?
Biovir
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pertence a um grupo de medicamentos antivirais, também conhecidos como anti-retrovirais, chamados de
inibidores da transcriptase reversa análogos de nucleosídeo (ITRN). São usados para tratar infecções pelo vírus da
imunodeficiência humana (HIV).
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reduz a quantidade do vírus HIV no seu corpo, mantendo-o em níveis baixos.
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também aumenta a
contagem de células CD
4
. Estas células CD
4
são um dos tipos de glóbulos brancos do sangue, e desempenham um
importante papel na defesa e manutenção do sistema imune, e no combate às infecções.
Biovir
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demonstrou reduzir
bastante o risco de progressão da doença provocada pelo HIV. A resposta ao tratamento, porém, varia conforme o
paciente. Seu médico irá monitorar a eficiência do seu tratamento.
2.
Por que este medicamento foi indicado?
Biovir
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é usado na terapia combinada anti-retroviral, para o tratamento de infecções por HIV em adultos e adolescentes
acima de 12 anos de idade.
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3.
Riscos do medicamento
Contra-indicações
Não faça uso deste medicamento, caso você:
seja alérgico à lamivudina, zidovudina ou a qualquer outro componente da fórmula (ver
Composição
).
tenha uma contagem de glóbulos brancos muito baixa (neutropenia), ou uma contagem de glóbulos vermelhos
muito baixa (anemia).
Gravidez e lactação
Se você está grávida, ou planejando engravidar logo, ou se você está amamentando, por favor, avise seu médico antes de
usar este medicamento. A segurança da lamivudina na gravidez não foi comprovada. A zidovudina pode ser usada por
grávidas HIV-positivas, para reduzir o risco de transmissão do HIV ao bebê em gestação.
Para bebês e crianças expostos a ITRNs, durante a gravidez ou no parto, pequenos aumentos temporários dos níveis
sangüíneos de uma substância chamada lactato, têm sido observados. Adicionalmente, têm havido relatos raros de doenças
que afetam o sistema nervoso, como desenvolvimento retardado e convulsões. De uma forma geral, em crianças cujas
mães usaram ITRNs durante a gravidez, é provável que o benefício da redução das chances de se infectar com o HIV, seja
maior do que o risco de sofrer efeitos colaterais.
É importante ponderar cuidadosamente, o benefício de se usar
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durante a gravidez, contra a possibilidade de
efeitos adversos na criança antes ou depois do nascimento. Seu médico irá discutir estes riscos com você.
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não é
recomendando nos primeiros três meses de gestação.
É recomendado que, quando possível, mulheres infectadas com HIV não amamentem seus filhos, para evitar a
transmissão do HIV. As substâncias ativas de
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são encontradas no leite materno, portanto, mulheres que estejam
usando
Biovir
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, não devem amamentar suas crianças.
Advertências e precauções
O tratamento com
Biovir
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não demonstrou reduzir o risco de transmissão do HIV por contato sexual ou transfusão de
sangue. Você deve continuar a tomar as devidas precauções para prevenir isto.
Você precisará tomar
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todo dia. Este medicamento lhe ajuda a controlar sua condição, e retarda a progressão da
doença, mas não é uma cura para a infecção por HIV. Você deve visitar seu médico regularmente.
Anemia (baixa contagem de glóbulos vermelhos) e neutropenia/leucopenia (baixa contagem de glóbulos brancos), podem
ocorrer durante o tratamento com zidovudina (Retrovir
®
). Estes efeitos colaterais não são normalmente percebidos até 4-6
semanas de tratamento. Isto tem ocorrido mais comumente em pacientes com infecção por HIV avançada, e com doses de
zidovudina mais altas que aquela contida em
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. Exames de sangue regulares serão necessários para acompanhar se
a contagem de seus glóbulos brancos ou vermelhos está diminuindo. Caso estas contagens estejam baixas, seu médico
pode interromper o tratamento com
Biovir
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. Esta reação adversa não é freqüente em pacientes que contraíram HIV
recentemente, e nesses casos os exames de sangue podem ser feitos com menos freqüência.
Se você estiver usando ribavirina e
Biovir
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ao mesmo tempo, isto pode causar anemia ou caso você já sofra de anemia
pode piorá-la. Por favor, procure seu médico se você notar sintomas de anemia (como cansaço ou falta de ar). Ele avaliará
se será preciso interromper o tratamento com
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®
.
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não é recomendado para crianças e adolescentes abaixo de 12 anos. A lamivudina e zidovudina devem ser
administradas separadamente em crianças. Discuta com seu médico o uso de
Biovir
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, se você tem problemas nos rins ou
no fígado, a fim de assegurar que as doses das substâncias ativas em
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sejam adequadas para você.
Casos raros de inflamação de pâncreas (pancreatite) foram observados em alguns pacientes recebendo lamivudina e
zidovudina. Entretanto, não está certo se esta inflamação é causada pelos medicamentos ou pela infecção por HIV. Os
sintomas são: dor abdominal, náusea e vômito. Se você desenvolver estes sintomas, comunique seu médico.
A classe de medicamentos a qual pertence
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, ITRNs, pode causar uma condição chamada acidose láctica (excesso
de ácido láctico no seu sangue), junto com o aumento do fígado. Este efeito colateral raro, porém grave, tem
ocasionalmente sido fatal. Acidose láctica ocorre mais freqüentemente em mulheres, e em pacientes com doença pré-
existente no fígado. Seu médico estará lhe monitorando regularmente enquanto estiver usando
Biovir
®
.
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Redistribuição, acúmulo ou perda de gordura corporal pode ocorrer em pacientes recebendo terapia anti-retroviral
combinada. Comunique seu médico, caso perceba mudanças na sua gordura corporal.
Se você tem uma infecção crônica de hepatite B, não deve interromper o tratamento sem orientação do seu médico, pois
poderá ter uma recorrência de sua hepatite. Essa recorrência poderá ser mais grave se você tiver uma doença no fígado.
Interações medicamentosas
É importante você avisar seu médico sobre outros medicamentos que esteja usando. Outros medicamentos podem afetar a
ação de
Biovir
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, ou
Biovir
®
pode afetar ação de outros medicamentos de forma negativa.
Biovir
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não deve ser
administrado junto com ribavirina, estavudina ou zalcitabina.
Este medicamento não deve ser usado por mulheres grávidas, ou que estejam amamentando
sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.
Este medicamento é contra-indicado para crianças e adolescentes abaixo de 12 anos.
Informe ao seu médico o aparecimento de reações indesejáveis.
Informe ao seu médico se você está fazendo uso de outro medicamento.
Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico, pode ser perigoso para sua saúde.
4.
Como devo usar este medicamento?
Sempre use
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exatamente como seu médico lhe receitou. A dose usual de
Biovir
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para adultos e adolescentes
maiores de 12 anos é de 1 comprimido duas vezes ao dia, com um intervalo de 12 horas entre as doses. Engula o
comprimido de
Biovir
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inteiro com água, ou outra bebida. Os comprimidos podem ser ingeridos com ou sem comida.
Se seu médico preferir reduzir a dose de
Biovir
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, por exemplo, caso você tenha problemas nos rins, então seu
medicamento poderá ser trocado para que você faça uso da lamivudina e da zidovudina separadamente.
Se você esquecer uma dose, não se preocupe. Tome-a assim que lembrar, mas mantenha o horário normal das demais
doses do tratamento. Não tome uma dose dupla, caso esqueça sua dose.
Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do
tratamento.
Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.
Atenção: o uso incorreto causa resistência do vírus HIV e falha no tratamento.
Não use o medicamento com o prazo de validade vencido. Antes de usar observe o aspecto
do medicamento.
Este medicamento não deve ser partido ou mastigado
5.
Quais os males que este medicamento pode causar?
Como todo medicamento,
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pode causar efeitos colaterais. Durante o tratamento da infecção por HIV, nem sempre
é possível determinar se alguns efeitos indesejados são causados por
Biovir
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, por outros medicamentos que você esteja
usando ao mesmo tempo, ou pela doença provocada pelo HIV. Por esta razão, é muito importante que você mantenha seu
médico informado sobre qualquer mudança na sua saúde. Não se alarme com esta lista de efeitos colaterais, você pode não
tê-los.
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Náusea, vômito, mudanças de coloração no interior da boca, dor no estômago, azia, perda de apetite, diarréia, flatulência
(gases).
Anemia (baixa contagem de glóbulos vermelhos no sangue), neutropenia (baixa contagem de glóbulos brancos no sangue)
e redução nas plaquetas (componentes do sangue importantes para coagulação) têm sido reportados. Se a produção de seus
glóbulos vermelhos diminuir, você pode sentir sintomas como cansaço e dificuldade para respirar. A redução de seus
glóbulos brancos no sangue, pode torná-lo mais suscetível a infecções. Se você estiver com a contagem de plaquetas
baixa, poderá notar que você apresentará hematomas (manchas roxas) mais facilmente.
Distúrbios no fígado, como aumento do fígado, gordura no fígado, aumento de determinadas enzimas do fígado no sangue
e de uma substância chamada bilirrubina. Inflamação do pâncreas.
Dor nas juntas, dor muscular e raros relatos de ruptura do tecido muscular.
Uma condição chamada acidose láctica pode se desenvolver, o que ocasiona um aumento do ácido láctico no sangue (ver
Advertências
).
Dor de cabeça, tontura, formigamento e dormência nos membros, sonolência, dificuldade para se concentrar, convulsões,
depressão, sensação de ansiedade, dificuldade para dormir, fraqueza, falta de vigor.
Dificuldade para respirar, tosse.
Mudança na coloração da pele e unhas, erupções (manchas vermelhas e placas pelo corpo), coceira, suores, queda de
cabelo.
Sensação de estar gripado, febre, cansaço, calafrios, dor no peito, crescimento das mamas em pacientes do sexo
masculino, mudanças no paladar, dores gerais, vontade de urinar com mais freqüência.
Mudanças na distribuição da gordura corporal. Isto pode incluir perda de gordura nas pernas, braços e face, aumento da
gordura na cintura e outros órgãos internos, aumento das mamas, crescimento da camada de gordura na região da nuca.
Mudanças na concentração de gorduras e açúcar no sangue.
6.
O que fazer se alguém usar uma grande quantidade deste medicamento de uma vez só?
Há limitada experiência com a superdosagem de
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. Não foi identificado nenhum sintoma ou sinal específico após a
superdosagem aguda com
Biovir
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, além dos já listados como efeitos adversos. Não ocorreu nenhuma fatalidade e todos os
pacientes se recuperaram. Entretanto, você deve procurar socorro médico o mais rápido possível.
7.
Onde e como devo guardar este medicamento?
Mantenha o produto na embalagem original e em temperatura abaixo de 30ºC.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
III) Informações técnicas aos profissionais de saúde
1.
Características farmacológicas
Propriedades farmacodinâmicas:
Mecanismos de ação:
A lamivudina e a zidovudina são análogos de nucleosídeos e potentes inibidores seletivos para os vírus HIV–1 e HIV–2.
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A lamivudina tem se mostrado altamente sinérgica com a zidovudina, inibindo a replicação do HIV em culturas celulares.
Os dois fármacos são metabolizados seqüencialmente pelas quinases intracelulares em suas respectivas formas ativas de
5’-trifosfato (TP). A lamivudina-TP e zidovudina-TP são substratos e inibidores competitivos da transcriptase reversa do
HIV. Entretanto, sua principal atividade antiviral é através da incorporação da forma monofosfato na cadeia do DNA
viral, resultando na finalização da cadeia de ácido nucléico e interrupção do ciclo de replicação viral. Os trifosfatos de
lamivudina e zidovudina mostram atividade significativamente menor para as DNA polimerases das células hospedeiras.
In vitro
, lamivudina demonstra baixa citotoxicidade para linfócitos sangüíneos periféricos, para linhas celulares
estabelecidas de linfócitos e de monócitos-macrófagos e para uma variedade de células progenitoras da medula óssea
in
vitro
. Portanto, lamivudina tem,
in vitro
, um alto índice terapêutico.
Efeitos farmacodinâmicos:
A resistência do HIV-1à lamivudina envolve o desenvolvimento de uma alteração de aminoácidos em M184V próxima
ao sítio de ação da transcriptase reversa (TR) viral. Essa variante aparece tanto
in vitro
quanto em pacientes infectados por
HIV-1 recebendo tratamento anti-retroviral contendo lamivudina. Os mutantes M184V exibem suscetibilidade muito
reduzida à lamivudina e mostram capacidade de replicação viral diminuída
in vitro
. Estudos
in vitro
indicam que isolados
de vírus resistentes à zidovudina podem se tornar sensíveis quando simultaneamente adquirem resistência à lamivudina.
A relevância clínica desses achados, no entanto, ainda não está bem definida.
A resistência cruzada conferida pela TR de M184V é limitada dentro da classe de inibidores de nucleosídeos dos agentes
anti-retrovirais. Zidovudina e estavudina mantêm sua atividade anti-retroviral contra HIV-1 resistente à lamivudina.
Abacavir mantém sua atividade anti-retroviral contra HIV-1 resistente à lamivudina contendo apenas a mutação M184V.
O mutante TR M184V apresenta uma redução de < 4 vezes na suscetibilidade à didanosina e zalcitabina. A relevância
clínica desses achados é desconhecida.
A resistência a análogos de timidina (entre eles zidovudina) é bem caracterizada e é conferida pelo acúmulo gradual de até
seis mutações específicas na transcriptase reversa de HIV nos códons 41, 67, 70, 210, 215 e 219. Os vírus adquirem
resistência fenotípica aos análogos de timidina através da combinação de mutações nos códons 41 e 215 ou pelo acúmulo
de pelo menos quatro das seis mutações. Essas mutações de análogos de timidina por si só não causam um alto nível de
resistência cruzada a qualquer um dos outros nucleosídeos, permitindo o uso posterior de qualquer um dos outros
inibidores de transcriptase reversa aprovados.
Dois padrões de mutações de resistência a múltiplos fármacos, sendo o primeiro caracterizado por mutações na
transcriptase reversa de HIV nos códons 62, 75, 77, 116 e 151 e o segundo tipicamente envolvendo uma mutação T69S e
uma inserção de pares de 6 bases na mesma posição, resultando em resistência fenotípica ao AZT, bem como aos outros
inibidores de transcriptase reversa análogos de nucleosídeos. Qualquer um desses dois padrões de mutações de resistência
à múltiplos nucleosídeos limita gravemente futuras opções terapêuticas.
Em estudos clínicos, a combinação da zidovudina com a lamivudina tem demonstrado uma redução da carga viral do
HIV-1 e aumento da contagem de células CD
4
. Dados clínicos indicam que a combinação da lamivudina com a
zidovudina, isoladamente ou em combinação com regimes terapêuticos contendo zidovudina, resulta em uma redução
significativa do risco de progressão da doença e mortalidade.
Separadamente, a terapia com lamivudina e zidovudina tem produzido isolados clínicos de HIV, que demonstram ter
sensibilidade reduzida
in vitro
ao análogo de nucleosídeo ao qual foram expostos. Além disso, há evidências clínicas,
in
vivo
, de que a lamivudina associada à zidovudina retarda o aparecimento de resistência à zidovudina em indivíduos que
não receberam terapia anti-retroviral prévia.
Os testes de suscetibilidade
in vitro
não foram padronizados e os resultados podem variar de acordo com fatores
metodológicos. A relação entre a suscetibilidade
in vitro
de HIV à lamivudina e/ou zidovudina e a resposta clínica ao
tratamento continuam sendo investigadas.
A lamivudina e a zidovudina têm sido amplamente usadas como componentes do tratamento anti-retroviral combinado
com outros agentes anti-retrovirais da mesma classe (inibidores de transcriptase reversa análogos de nucleosídeos) ou de
classes diferentes (inibidores de protease, inibidores de transcriptase reversa não-análogos de nucleosídeos).
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Múltiplos esquemas de tratamento anti-retroviral contendo lamivudina demonstraram ser eficazes em pacientes não
submetidos a tratamento anti-retroviral anterior, bem como em pacientes apresentando vírus que contêm as mutações
M184V.
Propriedades farmacocinéticas:
Absorção
A lamivudina e a zidovudina são bem absorvidas pelo trato gastrintestinal. A biodisponibilidade da lamivudina e da
zidovudina, por via oral, em adultos, é de aproximadamente 80 a 85% e 60 a 70%, respectivamente.
Um estudo de bioequivalência comparou o
Biovir
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com o Epivir
®
(lamivudina, comprimidos de 150 mg) e o Retrovir
®
(zidovudina, comprimidos de 300 mg) administrados em conjunto. Também foi estudado o efeito dos alimentos sobre a
velocidade e a extensão da absorção. O
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mostrou-se bioequivalente ao Epivir
®
150 mg e ao Retrovir
®
300 mg,
administrados como comprimidos separados a indivíduos em jejum.
Após administração de
Biovir
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, os valores de C
m áx
da lamivudina e da zidovudina (95% de intervalo de confiança) são 1,5
(1,3-1,8) mcg/ml e 1,8 (1,5-2,2) mcg/ml, respectivamente. Os valores médios de T
m áx
da lamivudina e da zidovudina são
0,75 (0,50-2,00) horas e 0,50 (0,25-2,00) horas, respectivamente. A extensão da absorção (AUC) das duas drogas, assim
como a meia-vida estimada após administração de
Biovir
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com alimentos, são similares se comparados com indivíduos
em jejum, apesar da velocidade de absorção (C
má x
, T
m á x
) estar reduzida. Com base nestes dados,
Biovir
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pode ser
administrado com ou sem alimentos.
Distribuição
Estudos com lamivudina e zidovudina, via intravenosa, mostraram que os volumes aparentes médios de distribuição foram
de 1,3 e 1,6 l/kg, respectivamente. A lamivudina apresenta uma farmacocinética linear na faixa de dose terapêutica e
demonstra limitada ligação à principal proteína plasmática, a albumina (< 36% da albumina sérica,
in vitro
). A ligação da
zidovudina às proteínas plasmáticas é de 34 a 38%. Portanto, não são esperadas interações medicamentosas por
deslocamento do sítio de ligação com o
Biovir
®
.
Os dados demonstram que a lamivudina e a zidovudina penetram no sistema nervoso central (SNC) e alcançam o fluido
cerebroespinhal. A razão média das concentrações liquóricas/séricas de lamivudina e zidovudina, 2 a 4 horas após a
administração oral, foram de aproximadamente 0,12 e 0,5, respectivamente. A verdadeira extensão da penetração da
lamivudina no SNC e sua relação com eficácia clínica é desconhecida.
Metabolismo
O metabolismo da lamivudina é uma via de eliminação de menor importância. A lamivudina é predominantemente
eliminada por excreção renal, como droga inalterada. A probabilidade de interações medicamentosas metabólicas com a
lamivudina é pequena por seu pequeno grau de metabolização hepática (5 a 10%) e reduzida ligação plasmática.
O 5’-glicuronídeo da zidovudina é o principal metabólito no plasma e na urina, responsável por aproximadamente 50 a
80% da dose administrada, sendo eliminado por via renal. A 3’-amino-3’-deoxitimidina (AMT) tem sido identificada
como metabólito da zidovudina, após administração intravenosa.
Eliminação
A meia-vida de eliminação observada para a lamivudina é de 5 a 7 horas. O
clearance
sistêmico médio da lamivudina é de
aproximadamente 0,32 l/h/kg, com
clearance
predominantemente renal (> 70%) através do sistema de transporte
catiônico orgânico.
Em estudos com zidovudina intravenosa, a meia-vida plasmática terminal média foi de 1,1 hora e o
clearance
sistêmico
médio foi de 1,6 l/h/kg. O
clearance
renal da zidovudina é estimado em 0,34 l/h/kg, indicando filtração glomerular e
secreção tubular ativa pelos rins.
Pacientes com insuficiência renal
Estudos em pacientes com comprometimento renal demonstraram que a eliminação da lamivudina é afetada pela
disfunção renal, pelo decréscimo do
clearance
renal. A redução da dose é necessária em pacientes que apresentam o
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clearance
de creatinina menor do que 50 ml/min. A concentração de zidovudina também parece estar aumentada em
pacientes com insuficiência renal avançada.
Pacientes com insuficiência hepática
Dados limitados em pacientes com cirrose sugerem que pode ocorrer acúmulo de zidovudina pela diminuição da
glicuronidação. Em pacientes com insuficiência hepática grave, pode ser necessário um ajuste na dose de zidovudina.
Idosos
Não há dados farmacocinéticos disponíveis sobre pacientes com mais de 65 anos de idade.
Gravidez
As farmacocinéticas da lamivudina e da zidovudina em gestantes são similares às de mulheres não grávidas. Em humanos,
em função da transmissão passiva da lamivudina através da placenta, a concentração de lamivudina no soro de neonatos,
no nascimento, é similar à encontrada na mãe e no cordão umbilical, na ocasião do parto. A zidovudina foi medida no
plasma e gerou resultados similares aos observados para a lamivudina.
2.
Resultados de eficácia
Biovir
® reduziu em 50% a dosagem sérica do RNA-HIV em 94% dos pacientes.
Referência: ERON, JJ. et al. Treatment with lamivudine, zidovudine, or both in HIV-positive patients with 200 to 500
CD4+ cells per cubic millimeter. North American HIV Working Party. N Engl J Med, 333(25): 1662-1669, 1995.
3.
Indicações
Biovir
®
é indicado para o tratamento da infecção por HIV, em adultos e adolescentes acima de 12 anos de idade.
4.
Contra indicações
Biovir
®
comprimidos é contra-indicado para pacientes com hipersensibilidade previamente demonstrada à lamivudina,
zidovudina ou a qualquer outro componente da fórmula.
A zidovudina é contra-indicada para pacientes com baixa contagem de neutrófilos (<750/mm
3
), ou baixos níveis de
hemoglobina (<7,5 g/dl ou 4,65 mmol/ l), portanto
Biovir
®
é contra-indicado para estes pacientes (ver
Advertências
).
5.
Modo de usar e cuidados de conservação depois de aberto
O produto deve ser mantido na embalagem original e em temperatura ambiente (abaixo de 30ºC).
6.
Posologia
O tratamento com
Biovir
®
deve ser iniciado e monitorado por um médico com experiência na terapia da infecção pelo
HIV.
Adultos e adolescentes maiores de 12 anos
A dose recomendada de
Biovir
®
é de um comprimido, duas vezes ao dia.
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®
pode ser administrado com ou sem alimentos.
Se estiver clinicamente indicada uma redução na dose de
Biovir
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, ou se um dos componentes do produto (lamivudina ou
zidovudina) necessitar de uma redução ou interrupção, são recomendadas preparações isoladas de lamivudina (Epivir
®
) e
zidovudina (Retrovir
®
), em cápsulas e/ou solução oral.
Disfunção renal
Ajustes nas doses de lamivudina são necessários em pacientes com
clearance
de creatinina menor que 50 ml/min (ver
Propriedades farmacocinéticas
). Portanto, é recomendável que preparações isoladas de lamivudina e zidovudina sejam
administradas a estes pacientes.
Disfunção hepática
Ajustes nas doses de zidovudina podem ser necessários em pacientes com comprometimento hepático (ver
Propriedades
farmacocinéticas
). Portanto, é recomendável que preparações isoladas de lamivudina e zidovudina sejam administradas
em pacientes com disfunção hepática grave.
Ajuste de doses em pacientes com reações adversas hematológicas
Pode ser necessário o ajuste nas doses de zidovudina se o nível de hemoglobina cair a menos de 9 g/dl (5,59 mmol/l) ou se
a contagem de neutrófilos ficar abaixo de 1.000/mm
3
(ver
Contra-indicações
e
Advertências
). Considerando que não é
possível ajustar as doses de
Biovir
®
, devem ser administradas preparações isoladas de zidovudina e lamivudina.
Pacientes idosos
Não está disponível nenhum dado específico. Entretanto, são recomendados cuidados especiais nesta faixa etária por conta
das alterações relacionadas à idade, como diminuição da função renal e alteração nos parâmetros hematológicos.
Profilaxia pós-exposição:
Diretrizes reconhecidas internacionalmente (Centro de Controle e Prevenção de Doenças- Junho de 1998) recomendam
que, após exposição acidental com sangue infectado por HIV (por exemplo, perfuração com agulha), uma combinação de
zidovudina e lamivudina deve ser administrada imediatamente (dentro de 1 a 2 horas). Em casos de maior risco de
infecção, deve ser incluído nesse tratamento um inibidor da protease. É recomendável que a profilaxia anti-retroviral
continue por quatro semanas. Não foi realizado nenhum estudo clínico sobre profilaxia pós-exposição não-acidental e são
limitados os dados que possam corroborar esta conduta. Pode ocorrer soroconversão apesar da pronta instituição de
tratamento com agentes anti-retrovirais.
7.
Advertências
As precauções e advertências da lamivudina e da zidovudina são apresentadas nesta seção. Não existe nenhuma precaução
ou advertência adicional para a combinação dos dois medicamentos no
Biovir
®
. É recomendável que preparações isoladas
de lamivudina e zidovudina sejam administradas nos casos em que são necessários ajustes de doses. Nesses casos, o
médico deve usar como referência a prescrição individual destes medicamentos.
Os pacientes devem ser alertados do perigo da auto-medicação (ver
Interações medicamentosas
).
Os pacientes devem ser avisados de que o uso de
Biovir
®
não reduz o risco de transmissão do vírus HIV através da
relação sexual ou do sangue e seus derivados. Devem continuar sendo tomadas precauções apropriadas.
Biovir
®
, assim como outras terapias anti-retrovirais, não representa a cura da infecção pelo HIV e os pacientes podem
continuar a apresentar os sintomas associados à infecção pelo vírus, incluindo o aparecimento de infecções oportunistas.
Portanto, os pacientes devem continuar sob observação clínica por médicos experientes no tratamento da infecção pelo
HIV.
Efeitos colaterais hematológicos
Pode-se esperar a ocorrência de anemia, neutropenia e leucopenia (geralmente secundária à neutropenia), em pacientes
que usam zidovudina. Estes efeitos ocorreram com maior freqüência em doses mais altas de zidovudina (1.200-1.500
mg/dia), em pacientes com doença avançada por HIV, e em pacientes com baixa reserva medular óssea antes do
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tratamento. Portanto, os parâmetros hematológicos devem ser cuidadosamente monitorados (ver
Contra-indicações
) nos
pacientes em tratamento com
Biovir
®
.
Esses efeitos hematológicos não são geralmente observados antes de quatro a seis semanas de tratamento. Para pacientes
com doença sintomática avançada por HIV, é geralmente recomendado que os exames laboratoriais sejam realizados pelo
menos a cada duas semanas, nos primeiros três meses de tratamento, e no mínimo mensalmente daí em diante. Em
pacientes com doença por HIV em fase inicial, os efeitos colaterais hematológicos são infreqüentes. Dependendo da
condição geral do paciente, os exames laboratoriais podem ser realizados com menor freqüência, por exemplo, a cada três
meses.
Além disso, podem ser necessários ajustes nas doses de zidovudina, caso ocorra mielossupressão ou anemia grave durante
o tratamento com
Biovir
®
, em pacientes com comprometimento preexistente da medula óssea como, por exemplo,
hemoglobina <9 g/dl ou contagem de neutrófilos <1.000/mm
3
. Como não é possível o ajuste das doses do
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, devem
ser usadas preparações isoladas de zidovudina e lamivudina (ver
Contra-indicações
).
Pancreatite
Raramente, têm ocorrido casos de pancreatite em pacientes tratados com lamivudina e zidovudina. Entretanto, não está
claro se esses casos foram decorrentes do tratamento com o medicamento ou em virtude de doença subjacente por HIV.
Deve ser considerada pancreatite toda vez que o paciente desenvolver dor abdominal, náusea, vômito ou apresentar
marcadores bioquímicos elevados. O tratamento com
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deve ser interrompido até que seja excluído o diagnóstico
de pancreatite.
Acidose láctica/hepatomegalia grave com esteatose
Acidose láctica e hepatomegalia grave com esteatose, incluindo casos fatais, têm sido relatados com o uso dos análogos de
nucleosídeos, isoladamente ou em combinações, incluindo lamivudina e zidovudina, no tratamento da infecção pelo HIV.
A maioria desses casos ocorreu em mulheres. Sinais clínicos indicativos de desenvolvimento de acidose láctica incluem
fraqueza generalizada, anorexia e perda repentina de peso sem causa aparente, sintomas gastrintestinais e sintomas
respiratórios (dispnéia e taquipnéia). Deve-se ter muito cuidado ao administrar
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a qualquer paciente e,
particularmente, àqueles com fatores de risco conhecidos para doenças hepáticas. O tratamento com
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deve ser
suspenso em qualquer paciente que apresentar sintomas clínicos ou laboratoriais sugestivos de acidose láctica ou
hepatotoxicidade (que incluem hepatomegalia e esteatose mesmo na ausência de elevações significativas das
transaminases).
Redistribuição de gordura
A redistribuição/acúmulo de gordura corporal, incluindo obesidade central, alargamento dorso-cervical (pescoço de
búfalo), emagrecimento periférico, emagrecimento da face, alargamento das mamas, níveis elevados de lipídeos séricos e
glicose sangüínea têm sido observados separadamente ou em conjunto em alguns pacientes em tratamento com terapia
combinada de anti-retrovirais (ver
Reações adversas a medicamentos
).
Embora os fármacos pertencentes às classes inibidores da protease e ITRN tenham sido associados a um ou mais desses
eventos adversos específicos, relacionados a uma síndrome comumente chamada de lipodistrófica, dados indicam que
existem diferenças de risco para cada fármaco individualmente das respectivas classes terapêuticas.
Adicionalmente, a síndrome lipodistrófica possui uma etiologia multifatorial; por exemplo, o estágio da doença por HIV,
idade avançada e duração do tratamento anti-retroviral desempenham função importante, possivelmente papéis sinérgicos.
As conseqüências a longo prazo ainda são desconhecidas.
Exames clínicos devem incluir avaliações de sinais físicos de redistribuição de gordura. Deve-se considerar a
quantificação de lipídeos séricos e glicose sangüínea. Transtornos lipídicos devem ser tratados de forma clínica
apropriada.
Síndrome de Reconstituição Imune
Em pacientes infectados por HIV com deficiência imune grave na ocasião do início do tratamento anti-retroviral (TAR),
uma reação inflamatória a infecções oportunistas assintomáticas ou residuais pode surgir e causar problemas médicos
graves ou o agravamento dos sintomas. Tipicamente, essas reações foram observadas nas primeiras semanas ou meses
após o início do TAR. Exemplos relevantes são a retinite por citomegalovírus, infecções microbacterianas generalizadas
e/ou focais e pneumonia por
Pneumocystis jiroveci
(
P. carinii
). Quaisquer sintomas inflamatórios têm de ser avaliados
imediatamente e o tratamento deve ser iniciado, quando necessário.
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Pacientes co-infectados com o vírus da hepatite B
Os estudos clínicos e o uso comercial da lamivudina têm mostrado que alguns pacientes com hepatite crônica pelo vírus B
(VHB) podem desenvolver evidência clínica ou laboratorial de hepatite recorrente quando da interrupção do uso da
lamivudina, o que pode trazer conseqüências ainda mais graves em pacientes com doença hepática descompensada. Se o
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for interrompido em pacientes co-infectados com o VHB, deve-se levar em consideração a monitoração periódica
dos testes de função hepática e dos marcadores da replicação do VHB.
Pacientes co-infectados com o vírus da hepatite C
Exacerbação da anemia pela ribavirina tem sido relatada quando a zidovudina faz parte do regime usado para tratar HIV,
embora o mecanismo exato ainda não tenha sido esclarecido. Desta forma, a co-administração de ribavirina e zidovudina
não é aconselhada e deve ser considerada a substituição da zidovudina em um regime de combinação com ART caso este
já seja estabelecido. Isto é particularmente importante em pacientes com um histórico de anemia induzida por zidovudina.
Gravidez e Lactação
A segurança da lamivudina na gravidez em humanos ainda não foi estabelecida. Já o uso da zidovudina em mulheres
grávidas, com tratamento subseqüente do recém-nascido, tem demonstrado redução na taxa de transmissão do HIV da mãe
para o feto. Entretanto, não existe nenhum dado semelhante para a lamivudina. Tanto a lamivudina quanto a zidovudina
têm a capacidade de atravessar a barreira placentária. Embora estudos de reprodução animal não sejam preditivos da
resposta humana (ver
Dados de segurança pré-clínicos
), a administração de
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não é recomendável nos primeiros
três meses de gravidez, a menos que o benefício para a mãe supere o possível risco para o feto.
Baseado nos achados de carcinogenicidade e mutagenicidade da zidovudina (ver
Dados de segurança pré-clínicos
) em
estudos com animais, o risco de carcinogenicidade em humanos não é excluído. A importância desses achados para bebês
infectados e não infectados expostos à zidovudina é desconhecida. Contudo, mulheres grávidas fazendo o uso de
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durante a gravidez devem ser informadas sobre esses achados
Para bebês e crianças expostos a ITRNs, durante a gravidez ou no parto, pequenos aumentos temporários dos níveis
sangüíneos de lactato sérico, que podem ser causados por disfunção mitocondrial, têm sido observados. A relevância
clínica deste aumento temporário de lactato sérico é desconhecida. Adicionalmente, casos muito raros de retardo do
desenvolvimento, crises convulsivas e outros distúrbios neurológicos foram relatados. Entretanto, uma relação causal
entre esses eventos e a exposição a ITRNs na gravidez ou no parto não pode ser estabelecida. Esses achados não afetam as
atuais recomendações de uso da terapia anti-retroviral em mulheres grávidas na prevenção da transmissão vertical do vírus
HIV.
Alguns especialistas recomendam que as mulheres infectadas pelo vírus HIV não amamentem seus filhos, em nenhuma
circunstância, a fim de evitar a transmissão do HIV. Tanto a lamivudina quanto a zidovudina são excretadas no leite
humano, em concentrações semelhantes àquelas encontradas no plasma. Como a lamivudina, a zidovudina e o vírus HIV
atravessam para o leite materno, recomenda-se que as mães em tratamento com
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não amamentem ao seio.
Categoria de risco “D” na gravidez.
Fertilidade
Não existem dados que indiquem que a lamivudina e a zidovudina afetam a fertilidade humana em mulheres. Em homens,
a zidovudina não demonstrou afetar a contagem, morfologia ou motilidade dos espermatozóides.
Este medicamento não deve ser usado por mulheres grávidas ou que estejam amamentando
sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.
8.
Uso em idosos, crianças e outros grupos de risco
Crianças
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não é indicado para crianças e adolescentes abaixo dos 12 anos de idade, pois não é possível uma redução
apropriada da dose em relação ao peso.
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Pacientes idosos
Não está disponível nenhum dado específico. Entretanto, são recomendados cuidados especiais nesta faixa etária em
virtude das alterações relacionadas à idade, como diminuição da função renal e alteração nos parâmetros hematológicos.
9.
Interações medicamentosas
Considerando-se que
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contém lamivudina e zidovudina, qualquer interação que tenha sido identificada com esses
agentes individualmente pode ocorrer com
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.
As interações listadas abaixo não devem ser consideradas exaustivas, mas sim representativas das classes de drogas nas
quais devem ser observados cuidados.
Interações relevantes à lamivudina
A probabilidade de interações metabólicas com a lamivudina é baixa, por seu limitado metabolismo e ligação à proteína
plasmática, além de ser eliminada principalmente pelo rim na sua forma inalterada.
A lamivudina é predominantemente eliminada por secreção catiônica orgânica ativa. Deve ser considerada a possibilidade
de interações com outros medicamentos, administrados em concomitância, particularmente quando sua principal via de
eliminação for a secreção renal ativa via sistema de transporte catiônico orgânico, como ocorre com a trimetoprima.
Outras substâncias ativas (por exemplo, ranitidina, cimetidina) são eliminadas somente parcialmente por este mecanismo,
não parecendo interagir com a lamivudina.
Substâncias ativas que sejam predominantemente excretadas pela via aniônica orgânica ativa ou por filtração glomerular
são improváveis de produzir interações clínicas significantes com a lamivudina.
Trimetoprima
: a administração de trimetoprima/sulfametoxazol 160 mg/800 mg causa um aumento de 40% na exposição
à lamivudina por causa do componente trimetoprima. Entretanto, a menos que o paciente tenha comprometimento renal,
não é necessário nenhum ajuste da dose de lamivudina (ver
Posologia
). A lamivudina não possui efeito sobre a
farmacocinética da trimetoprima ou do sulfametoxazol. Não foi estudado o efeito da co-administração da lamivudina com
doses maiores de trimetoprima/sulfametoxazol, usados no tratamento da pneumonia por
Pneumocystis jiroveci (P.
carinii
) e toxoplasmose.
Zalcitabina
: a lamivudina pode inibir a fosforilação intracelular da zalcitabina, quando os dois medicamentos são usados
concomitantemente. Portanto, não é recomendável usar
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em combinação com zalcitabina.
Interações relevantes à zidovudina
A zidovudina é principalmente eliminada por conjugação hepática a um metabólito glicuronidato inativo. Substâncias
ativas que sejam principalmente eliminadas por este metabolismo, especialmente via glicuronidação, podem ter o
potencial de inibir o metabolismo da zidovudina.
Atovaquona
: a zidovudina não parece afetar a farmacocinética da atovaquona. Entretanto, dados de farmacocinética
mostraram que a atovaquona parece reduzir a taxa de metabolismo da zidovudina ao seu metabólito glicuronídeo (em
jejum a AUC de zidovudina aumentou 33% e a C
m á x
do glicuronídeo reduziu em 19%). Em doses diárias de zidovudina de
500 mg ou 600 mg por dia, foi observado que um curso de tratamento de três semanas concomitante com a atovaquona
para o tratamento da PCP aguda, seria improvável que resultasse no aumento da incidência de reações adversas atribuídas
à concentrações plasmáticas maiores da zidovudina. Deve-se ter cautela ao monitorar pacientes em tratamento prolongado
com atovaquona.
Claritromicina
: comprimidos de claritromicina reduzem a absorção de zidovudina. Isso pode ser evitado administrando-
se os medicamentos com ao menos duas horas de intervalo entre um e outro.
Lamivudina
: a co-administração da zidovudina com a lamivudina resulta em um aumento de 13% na exposição à
zidovudina e um aumento de 28% nos níveis plasmáticos máximos. No entanto, a exposição global (AUC) não é
significativamente alterada. Este aumento não é considerado significativo para a segurança do paciente e, portanto, não é
necessário nenhum ajuste de dose. A zidovudina não possui efeito sobre a farmacocinética da lamivudina.
Fenitoína
: os níveis plasmáticos de fenitoína têm sido relatados como baixos em alguns pacientes que receberam
zidovudina. Para um paciente, porém, este nível foi elevado. Estas observações sugerem que as concentrações de fenitoína
devem ser cuidadosamente monitoradas em pacientes que estejam recebendo
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e fenitoína.
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Probenecida
: dados limitados sugerem que a probenecida aumenta a meia-vida e a AUC de concentração plasmática da
zidovudina, através da diminuição na glicuronidação. A excreção renal do glicuronídeo (e possivelmente da própria
zidovudina) é reduzida na presença de probenecida.
Rifampicina
: dados limitados sugerem que a co-administração de zidovudina e rifampicina diminui a AUC da zidovudina
em 48% ± 34%. Contudo, o significado clínico deste achado é desconhecido.
Estavudina
: a zidovudina pode inibir a fosforilação intracelular da estavudina, quando as duas drogas são usadas
concomitantemente. A estavudina, portanto, não deve ser utilizada em combinação com o
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.
Diversas
: outras drogas, incluindo, mas não se limitando a, aspirina, codeína, morfina, metadona, indometacina,
cetoprofeno, naproxeno, oxazepam, lorazepam, cimetidina, clofibrato, dapsona e isoprinosina, podem alterar o
metabolismo da zidovudina, por inibirem de forma competitiva a glicuronidação ou inibirem diretamente o metabolismo
microssômico hepático. Devem ser tomados cuidados especiais em relação à possibilidade de interações medicamentosas
com o
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antes de se utilizar tais drogas, particularmente em tratamentos crônicos.
O tratamento concomitante, especialmente o tratamento agudo, com drogas potencialmente nefrotóxicas ou
mielossupressoras (por exemplo, pentamidina sistêmica, dapsona, pirimetamina, trimetoprima/sulfametoxazol,
anfotericina, flucitosina, ganciclovir, interferon, vincristina, vimblastina e doxorrubicina) também pode aumentar o risco
de reações adversas à zidovudina. Caso seja necessário o tratamento concomitante de
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com quaisquer dessas
drogas, devem ser tomados cuidados extras na monitoração da função renal e dos parâmetros hematológicos. Caso
necessário, deve ser reduzida a dose de um ou mais medicamentos.
Como alguns dos pacientes tratados com
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podem continuar a apresentar infecções oportunistas, deve-se considerar
o uso concomitante de terapia antimicrobiana profilática. Esta profilaxia pode incluir trimetoprima/sulfametoxazol,
pentamidina aerolisada, pirimetamina e aciclovir. Dados limitados obtidos de estudos clínicos não indicam um aumento
significativo no risco de reações adversas da zidovudina com estes medicamentos.
10.
Reações adversas a medicamentos
Eventos adversos foram relatados, durante terapia para tratar doença por HIV com lamivudina e zidovudina separadas ou
em combinação. Com relação a muitos destes eventos, não está claro se eles estão relacionados à lamivudina, à
zidovudina, à grande quantidade de fármacos utilizados no controle da doença pelo HIV ou decorrentes do processo
patológico subjacente. Como
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contém zidovudina e lamivudina, o tipo e a gravidade das reações adversas listadas
abaixo, associadas com cada composto, podem ser esperadas. Não existe evidência de toxicidade adicionada seguida da
administração concomitante dos dois fármacos.
As reações adversas estão classificadas segundo o sistema orgânico e a freqüência. Muito comum (>1/10), comum
(>1/100, <1/10), incomum (>1/1 000, <1/100), raro (>1/10 000, <1/1 000) e muito raro (<1/10 000).
Lamivudina
Distúrbios do sistema linfático e sangüíneo
Incomuns: neutropenia, anemia, trombocitopenia.
Muito raro: aplasia das células vermelhas.
Distúrbios da nutrição e metabolismo
Comum: hiperlactatemia.
Raro: acidose láctica (ver
Advertências
).
Redistribuição da gordura corporal (ver
Advertências
).
A incidência deste evento é dependente de múltiplos fatores incluindo a combinação particular das drogas anti-retrovirais.
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Distúrbios do sistema nervoso
Comum: cefaléia.
Muito raro: parestesia. Neuropatia periférica foi relatada, entretanto uma relação causal com o tratamento é incerta.
Distúrbios gastrintestinais
Comuns: náusea, vômito, dor abdominal, diarréia.
Raros: pancreatite, entretanto uma relação causal com o tratamento é incerta. Aumentos na amilase sérica.
Distúrbios hepatobiliares
Incomum: aumentos transitórios nas enzimas hepáticas (AST, ALT).
Distúrbios da pele e tecidos subcutâneos
Comuns:
rash
, alopécia.
Distúrbios músculo-esqueléticos e articulares
Comuns: artralgia, distúrbios musculares.
Raro: rabdomiólise.
Distúrbios gerais
Comuns: fadiga, mal estar generalizado, febre.
Zidovudina
Distúrbios do sistema linfático e sangüíneo
Comuns: anemia (que pode requerer transfusão), neutropenia e leucopenia.
Estas podem ocorrer mais freqüentemente em altas dosagens (1200 – 1500 mg/dia), e em pacientes com doença avançada
pelo HIV (especialmente quando há baixa reserva de medula óssea antes do tratamento) e particularmente, em pacientes
com contagens de células CD
4
abaixo de 100 células/mm
3
. Pode ser necessária a redução da dose ou a interrupção do
tratamento (ver
Advertências
). A incidência de neutropenia também estava aumentada naqueles pacientes em que a
contagem de neutrófilos, os níveis de hemoglobina e os níveis de vitamina B
1 2
sérica estavam diminuídos no início do
tratamento com a zidovudina.
Incomuns: trombocitopenia e pancitopenia com hipoplasia medular.
Raro: aplasia isolada de células vermelhas.
Muito raro: anemia aplástica.
Distúrbios da nutrição e metabolismo
Comum: hiperlactatemia.
Raros: acidose láctica (ver
Advertências
), anorexia.
Redistribuição/acúmulo de gordura corporal (ver
Advertências
). A incidência deste evento é dependente de múltiplos
fatores incluindo a combinação particular das drogas anti-retrovirais.
Distúrbios psiquiátricos
Raros: ansiedade e depressão.
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Distúrbios do sistema nervoso
Muito comum: cefaléia.
Comum: vertigem.
Raros: insônia, parestesia, sonolência, perda da acuidade mental, convulsões.
Distúrbios cardíacos
Raro: cardiomiopatia.
Distúrbios torácicos, respiratórios e mediastinais
Incomum: dispnéia.
Raro: tosse.
Distúrbios gastrointestinais
Muito comum: náusea.
Comuns: vômito, dor abdominal e diarréia.
Incomum: flatulência
Raros: pigmentação da mucosa oral, alteração do paladar e dispepsia. Pancreatite.
Distúrbios hepatobiliares
Comuns: níveis aumentados de enzimas hepáticas e billirrubina.
Raros: distúrbios hepáticos, como hepatomegalia grave com esteatose.
Distúrbios da pele e tecidos subcutâneos
Incomuns:
rash
cutâneo e prurido.
Raros: pigmentação da pele e unhas, urticária e sudorese.
Distúrbios músculo-esqueléticos e articulares
Comum: mialgia.
Incomum: miopatia.
Distúrbios renais e urinários
Raro: freqüência urinária.
Distúrbios do sistema reprodutivo e das mamas
Raro: ginecomastia.
Distúrbios gerais
Comum: indisposição.
Incomum: febre, dor generalizada e astenia.
Raro: calafrios, dor torácica e síndrome similar à gripe.
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11.
Superdose
Há limitada experiência com a superdosagem de
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. Não foi identificado nenhum sintoma ou sinal específico após a
superdosagem aguda com zidovudina ou lamivudina, além dos já listados como efeitos adversos. Não ocorreu nenhuma
fatalidade e todos os pacientes se recuperaram.
Caso ocorra uma superdosagem, o paciente deve ser monitorado para verificação de evidência de toxicidade (ver
Reações
adversas
) e, quando necessário, deve ser aplicado tratamento de suporte padrão. Como a lamivudina é dialisável,
hemodiálise contínua no tratamento de superdosagem poderia ser utilizada, embora essa forma de tratamento não tenha
sido estudada. A hemodiálise e a diálise peritoneal parecem ter um efeito limitado na eliminação da zidovudina, mas
aumentam a eliminação do metabólito glicuronídeo.
Para maiores detalhes, os médicos devem consultar as informações individuais de prescrição para a lamivudina e
zidovudina.
12.
Armazenagem
Mantenha o produto na embalagem original e em temperatura abaixo de 30ºC.
IV) Dizeres legais
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA.
SÓ PODE SER VENDIDO COM RETENÇÃO DE RECEITA.
Nº do lote, data de fabricação e data de validade: vide cartucho.
Fabricado por: Glaxo Operations UK Limited
Priory Street, Ware, Hertfordshire, SG12 0DJ, England
Importado por:
GlaxoSmithKline Brasil Ltda.
Estrada dos Bandeirantes, 8.464 - Rio de Janeiro - RJ
CNPJ: 33.247.743/0001-10
MS: 1.0107.0214
Farm. Resp.: Milton de Oliveira
CRF-RJ Nº 5522
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