medicine

Avaden

Laboratório: Schering do Brasil

Princípio ativo: Estradiol + Gestodeno

Bula

1
MODELO DE TEXTO DE BULA
Avaden
?
?
?
estradiol
gestodeno
Informação importante! Leia com atenção!
Forma farmacêutica:
Comprimido revestido
Apresentação:
Cartucho com (1, 2, 3) envelope(s) contendo blíster(es) de 28 comprimidos
revestidos
Uso Adulto
Composição:
Avaden
?
?
?
1 mg
Cada comprimido revestido bege contém 1 mg de estradiol.
Excipientes: lactose, amido, amido pré-gelatinizado, povidona, estearato de
magnésio, hipromelose, m acrogol, dióxido de titânio, pigmento de óxido de ferro
amarelo, pigmento de óxido de ferro vermelho e talco
Cada com primido revestido azul contém 1 mg de estradiol e 0,025 m g de
gestodeno.
Excipientes: lactose, amido, amido pré-gelatinizado, povidona, estearato de
magnésio, hipromelose, macrogol, dióxido de titânio, índigo carmim e talco
2
Avaden
?
?
?
2 mg
Cada comprimido revestido amarelo contém 2 mg de estradiol.
Excipientes: lactose, amido, amido pré-gelatinizado, povidona, estearato de
magnésio, hipromelose, m acrogol, dióxido de titânio, pigmento de óxido de ferro
amarelo e talco
Cada comprimido revestido marrom-avermelhado contém 2 mg de estradiol e
0,05 mg de gestodeno.
Excipientes: lactose, amido, amido pré-gelatinizado, povidona, estearato de
magnésio, hipromelose, m acrogol, dióxido de titânio, pigmento de óxido de ferro
vermelho e talco
Informações à paciente:
Antes de iniciar o uso de um medicamento, é importante ler as informações
contidas na bula, verificar o prazo de validade, bem como o conteúdo e a
integridade da embalagem. Mantenha a bula do produto sempre em mãos
para qualquer consulta que se faça necessária.
Leia com atenção as informações presentes na bula antes de usar o
produto, pois ela contém informações sobre os benefícios e os riscos
associados ao uso de terapia hormonal. Você também encontrará
informações sobre o uso adequado do medicamento e sobre a
necessidade de consultar o seu médico regularmente. Converse com o seu
médico para obter maiores esclarecimentos sobre a ação do produto e sua
utilização.
Ação esperada do medicamento:
3
Avaden
?
é um medicamento destinado à reposição hormonal (TRH), para alívio
dos sinais e sintomas associados à menopausa e prevenção da osteoporose na
pós-menopausa.
Converse com seu m édico para obter maiores esclarecimentos sobre a ação do
produto e sua utilização.
Cuidados de armazenamento:
O medicamento deve ser mantido em temperatura ambiente (entre 15°C e
30°C).Proteger da umidade.
Prazo de validade:
Ao adquirir o medicamento, confira sempre o prazo de validade indicado na
embalagem externa.
Nunca use medicamento com o prazo de validade vencido.
Gravidez e lactação:
“Informe seu médico a ocorrência de gravidez na vigência do tratamento ou após
o seu término.”
“Informar ao médico se está amamentando.”
O produto é contra-indicado para mulheres grávidas ou que estejam
amamentando.
Cuidados de administração e modo de usar:
Siga rigorosamente o procedimento indicado, pois o não-cumprimento pode
ocasionar falhas na obtenção dos resultados.
4
“Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a
duração do tratamento.”
Se você ainda estiver menstruando, deve começar o tratamento com Avaden
?
no primeiro dia da m enstruação. Pacientes que não tenham menstruação ou
apresentam períodos pouco freqüentes ou que estão na pós-menopausa podem
iniciar o tratamento com Avaden
?
a qualquer momento, desde que a existência
de gravidez tenha sido excluída (ver o item “.”).
- Avaden
?
?
?
1 mg
Tome um comprimido revestido bege diariamente nos primeiros 16 dias,
seguido pela ingestão diária de um comprimido revestido azul durante os 12
dias seguintes.
- Avaden
?
2 mg
Tome um comprimido revestido amarelo diariamente nos primeiros 16 dias,
seguido pela ingestão diária de um comprimido marrom-avermelhado
durante os 12 dias seguintes.
Comece pelo comprimido que está marcado como “1°dia ” e está abaixo da
palavra "Início", continue ingerindo um comprimido diariamente, seguindo a
direção das setas até a ingestão do último comprimido (28°dia).
No verso da cartela há um quadro com os dias da semana (como na figura
abaixo). Fure o dia da semana (
n
) correspondente ao dia em que foi tomado o
primeiro comprimido. Este também será o dia da semana para o início das
dem ais cartelas. Este procedimento auxiliará a verificar se os comprimidos estão
sendo tomados na seqüência e dias corretos da semana.
Quadro com indicadores (furar a cartela)
5
Tomei o 1º comprimido:
Dom. Seg. Ter. Qua. Qui. Sex. Sab.
n
n
n
n
n
n
n
n
n
n
n
n
n
n
n
n
n
n
n
n
n
Cada cartela contém tratamento para 28 dias. O tratamento é contínuo, isto é,
deve-se ingerir um comprimido diariamente, seguindo a direção indicada pelas
setas, sem intervalo entre o término de uma cartela e início da outra.
Os comprimidos revestidos devem ser ingeridos com um pouco de líquido, sem
mastigar. É indiferente o horário do dia em que o comprimido seja tomado. Mas,
uma vez escolhido, deve-se mantê-lo constante.
Geralmente ocorre sangramento durante os últimos dias de um a cartela e a
primeira semana da cartela seguinte.
Comprimidos esquecidos:
Se ocorrer esquecimento da ingestão de um com primido, a paciente deve toma-
lo assim que possível. Se houver transcorrido m ais de 24 horas, não se deve
ingerir o comprimido esquecido. Caso haja esquecimento de vários
comprimidos, pode ocorrer sangramento irregular.
Interrupção do tratamento:
“Não interromper o tratamento sem o conhecimento do seu médico.”
Reações adversas:
“Informe seu médico sobre o aparecimento de reações desagradáveis.”
As reações adversas mais graves associadas à TRH estão listadas na sessão
“Precauções”.
6
Outros sintomas, que podem ou não serem causadas pela TRH, e que em
alguns casos são provavelmente sintomas do climatério, foram reportadas em
usuárias submetidas a diferentes produtos para TRH
Classificação por
sistema corpóreo
(MedDRA v.8.0)
Freqüente
( 1/100 e < 1/10)
Pouco freqüente
( 1/1.000 e <
1/100)
Raro
( 1/10.000 e <
1/1.000)
Distúrbios no
sistema
imunológico
Reação alérgica
Distúrbios
metabólicos e
nutricionais
Aumento de peso
corporal ou
diminuição de
peso corporal
Distúrbios
psiquiátricos
Estados
depressivos
Ansiedade,
aumento da libido
ou diminuição da
libido
Distúrbios no
sistema nervoso
Dor de cabeça Vertigem
Enxaqueca
Distúrbios nos
olhos
Distúrbios visuais Intolerância a
lentes de contato
Distúrbios
cardíacos
Palpitação
Distúrbios
gastrintestinais
Dor abdominal,
náusea
Dispepsia
Distensão
abdominal, vômito
Distúrbios
cutâneos e nos
tecidos
subcutâneos
Erupção cutânea,
prurido
Eritema nodoso,
urticária
Hirsutismo, acne
7
Distúrbios no
sistema músculo-
esquelético e nos
tecidos conectivos
Cãibras
musculares
Distúrbios no
sistema
reprodutivo e nas
mamas
Sangramento
uterino/vaginal
incluindo
gotejamento
(sangramentos
irregulares
normalmente
desaparecem com
a continuação do
tratamento)
Dor nas mamas,
hipersensibilidade
dolorosa nas
mamas
Dismenorréia,
secreção vaginal,
síndrome
semelhante à pré-
menstrual,
hipertrofia
mamária
Distúrbios gerais
e condições no
local de
administração
Edema
Fadiga
Foi utilizado o termo MedDRA (versão 8.0) mais apropriado para descrever uma
determinada reação. Sinônimos ou condições relacionadas não foram listados,
mas também devem ser considerados.
Em mulheres com episódios de inchaço em partes do corpo como nas mãos,
pés, face, vias aéreas que são causados por um defeito no gene que controla
uma proteína sanguínea chamada C1-inibidor (angioedema hereditário), o
hormônio estradiol do Avaden
®
pode induzir ou exacerbar os sintomas de
angioedema hereditário (Veja o item “Precauções”).
TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS
CRIANÇAS .
8
Ingestão concomitante com outras substâncias:
“Informe seu médico sobre qualquer medicamento que esteja usando, antes do
início ou durante o tratamento.”
Não utilize contraceptivos hormonais. Consulte seu médico quanto a métodos
contraceptivos, se necessário.
Alguns medicamentos podem interferir com a terapia de reposição hormonal.
Incluem-se aqueles usados para o tratamento da epilepsia (por exemplo,
hidantoínas, barbitúricos, primidona, carbamazepina), tuberculose (por exemplo,
rifampicina), alguns antibióticos para outros tipos de infecção (por exemplo,
penicilinas e tetraciclinas) e analgésico (por exemplo, paracetamol). É possível
que ocorra interação também com oxcarbamazepina, topiramato, felbamato e
griseofulvina.
Em pacientes diabéticas, pode ser necessário alterar a dose da medicação
antidiabética.
A ingestão excessiva de bebidas alcoólicas durante a terapia de reposição
hormonal pode interferir com o tratamento.
O uso de terapia de reposição hormonal (TRH) pode afetar os resultados de
certos exames laboratoriais. Informe ao seu médico, ou a equipe do laboratório
que você está utilizando TRH.
Contra-indicações:
Avaden
?
é contra-indicado em caso de gravidez ou amamentação; sangramento
vaginal irregular de causa desconhecida; presença ou suspeita de câncer de
mama; presença ou suspeita de câncer que pode se desenvolver sob a
influência de hormônios sexuais; presença ou história de tumor de fígado
(benigno ou maligno); doença grave de fígado; história recente de ataque
9
cardíaco e/ou derrame; história atual ou anterior de trombose (formação de
coágulo sangüíneo) nos vasos sangüíneos das pernas (trombose venosa
profunda) ou dos pulmões (embolia pulmonar); níveis sangüíneos muito
elevados de um tipo especial de gordura (triglicérides) no sangue;
hipersensibilidade a qualquer um dos componentes de Avaden
?
.
Se qualquer uma dessas condições surgir pela primeira vez durante tratamento
com Avaden
®
descontinue o uso imediatamente e consulte seu médico.
Precauções:
Antes de iniciar ou reiniciar o tratamento, devem ser realizados exames clínico
geral e ginecológico detalhados (incluindo mamas e citologia cervical), além de
uma avaliação da história clínica da paciente.
Em caso de suspeita ou presença de doença no fígado, a funçao hepática deve
ser monitorada regularmente.
Em caso de suspeita de adenoma no lóbulo anterior da glândula pituitária, deve-
se descartá-la antes de iniciar o tratamento.
Durante o tratamento, consulte o médico em intervalos regulares para submeter-
se a exames de controle.
Avaden
?
não é um contraceptivo oral. Se necessário, devem ser utilizadas
medidas adequadas não-hormonais para evitar a possibilidade de gravidez, com
exceção dos métodos de ritmo (tabelinha) e da temperatura.
Dois grandes estudos clínicos realizados com estrogênios eqüinos conjugados
(EEC) combinados com acetato de medroxiprogesterona (A MP ), hormônios
utilizados na terapia de reposição hormonal (TRH), sugerem que o risco de
ocorrência de ataque cardíaco (infarto do miocárdio) pode aumentar um pouco
10
no primeiro ano de uso destas substâncias. Este risco não foi observado em um
grande estudo clínico realizado somente com estrogênios eqüinos conjugados
(EEC). Em dois grandes estudos clínicos realizados com estes hormônios, o
risco de ocorrer derrame aumentou em 30 a 40%.
Embora este estudo não tenha sido feito com Avaden
®
, não se deve usar este
medicamento para evitar doença cardíaca e/ou derrame.
O uso de TRH
requer cuidadosa supervisão médica na presença das condições
descritas a seguir, as quais devem ser comunicadas ao médico antes do início
do uso de Avaden
?
:
No caso de risco aumentado de trombose (formação de um coágulo sangüíneo)
nas veias. O risco aumenta com a idade e pode ser ainda maior se você ou
qualquer familiar direto já teve trombose nos vasos das pernas ou pulmões; em
caso de excesso de peso e se tem veias varicosas.
Se você já usa Avaden
®
,
avise seu médico com antecedência sobre qualquer hospitalização ou cirurgia
programada, devido ao risco de trombose venosa profunda que pode aumentar
temporariamente como resultado de uma operação, ferimentos graves ou
imoblização.
- fibróides uterinos;
- antecedente ou presença de endometriose (presença do tecido de
revestimento do útero em locais do corpo onde normalmente não seria
localizado);
- doença do fígado ou da vesícula biliar;
- icterícia (amarelamento da pele) durante gravidez ou uso prévio de hormônios
sexuais;
- diabetes;
- níveis elevados de triglicérides (um tipo especial de gordura no sangue);
- pressão alta;
- presença ou história de cloasma (manchas marrom-amareladas na pele); neste
caso, deve-se evitar exposição prolongada ao sol ou à radiação ultravioleta;
- epilepsia;
11
- mama com nódulo ou dolorida (doença benigna da mama);
- se apresenta asma;
- enxaqueca;
- doença hereditária chamada porfiria;
- otosclerose (surdez adquirida);
- lupus eritematoso sistêmico (uma doença inflamatória crônica);
- coréia menor;
- episódios de inchaço em partes do corpo como nas mãos, pés, face, vias
aéreas, causados por um defeito no gene que controla uma proteína sanguínea
chamada C1-inibidor (angioedema hereditário). O hormônio estradiol de
Avaden
®
pode induzir ou exacerbar os sintomas de angioedema hereditário;
- 65 anos ou mais quando a TRH for iniciada, pois há evidências limitadas de
estudos clínicos que mostram que o tratamento hormonal pode aumentar o risco
de perda significativa de habilidades intelectuais como capacidade de memória
(demência).
TRH e o câncer
- Câncer endometrial
O risco de câncer da camada de revestimento do útero (câncer endometrial)
aumenta quando estrogênios são utilizados isoladamente por períodos
prolongados. O progestógeno de Avaden
®
opõe-se à esse risco.
Informe seu médico se você tem frequentemente sangramentos irregulares ou
persistentes durante o tratamento com Avaden
®
.
- Câncer de mama
O câncer de mama tem sido diagnosticado com frequência um pouco maior
entre as usuárias de TRH por vários anos. O risco aumenta com a duração do
tratamento e pode ser menor ou até neutro com produtos contendo somente
estrogênio. Quando se interrompe o uso de TRH, este risco aumentado
desaparece em poucos anos.
12
Aumentos similares em diagnósticos de câncer de mama são observados, por
exemplo, nos casos de atraso da menopausa natural, ingestão de bebidas
alcóolicas ou obesidade.
A TRH aumenta a densidade de imagens mamográficas. Isto pode dificultar a
detecção mamográfica de câncer de mama em alguns casos. Desta maneira,
seu médico pode optar pelo uso de outras técnicas de exame para detecção de
câncer de mama.
- Tumor no fígado
Em casos raros foram observados tumores benignos de fígado e, mais
raramente, tumores malignos de fígado durante ou após o uso de hormônios
como os contidos em Avaden
®
. Em casos isolados, estes tumores podem causar
sangramento. Embora esses eventos sejam extremamente improváveis, informe
seu médico se ocorrer quaisquer distúrbios abdominais incomuns que não
desapareçam em um curto espaço de tempo.
Avise imediatamente ao médico, pois podem ser motivos para interrupção do
tratamento: aparecimento pela primeira vez de dores de cabeça do tipo
enxaqueca, piora de enxaqueca pré-existente ou dores de cabeça com
freqüência e intensidade não-habituais; perturbações repentinas dos sentidos
(por exemplo, da visão ou da audição) e inflamação das veias (flebite).
Se houver formação de coágulo sanguíneo durante a terapia com Avaden
®
ou
se você suspeitar que isso aconteceu, descontinue o tratamento imediatamente
e avise seu médico. Alguns sinais indicativos de formação de coágulo são: tosse
com sangue, dores incomuns ou inchaço nos braços ou pernas, dificuldade
respiratória repentina e desmaio.
O tratamento com Avaden
®
também deve ser interrompido em caso de
ocorrência de gravidez ou desenvolvimento de icterícia.
13
NÃO TOME REMÉDIO SEM O CONHECIMENTO DO SEU MÉDICO. PODE
SER PERIGOSO PARA A SAÚDE .
Informações técnicas:
Características:
Farmacodinâmica
Avaden
?
contém 17
ß
-estradiol (estrogênio natural humano), e gestodeno
(progestógeno sintético). O estradiol fornece reposição hormonal durante e após a
menopausa com um tratamento efetivo dos sintomas do climatério (como
fogachos, transpiração, alterações no sono e humor, nervosismo, ressecamento
vaginal). O gestodeno aparentemente tem um índice substancialmente mais
elevado de seletividade (relação entre a atividade progestogênica e a atividade
androgênica) do que alguns progestógenos já utilizados na terapia de reposição
hormonal (por exemplo, levonorgestrel, noretisterona). A adição seqüencial do
gestodeno evita o desenvolvimento de hiperplasia endometrial e provoca
sangramento semelhante ao menstrual a cada 28 dias, com intensidade e duração
geralmente menor ou igual a menstruação normal, o qual dura 4 - 6 dias.
Estudos clínicos com esta associação demonstraram que a administração de
Avaden
?
diminui o colesterol total e triglicérides, assim como também as
lipoproteínas de baixa densidade (LDL-C).
Durante o uso prolongado de Avaden
®
, os parâmetros bioquímicos do “turn-over”
ósseo diminuem significativamente. Estudos clínicos mostraram, por meio de
determinação da densidade mineral óssea, que Avaden
?
previne efetivamente
a
perda da massa óssea na pós-menopausa. O tratamento com TRH, por período
prolongado, apresentou redução do risco de fraturas periféricas em pacientes na
pós-menopausa.
Estudos observacionais e o estudo do “Women’s Health Initiative (WHI)” com
estrogênios eqüinos conjugados (EEC) associados ao acetato de
medroxiprogesterona (AMP) sugerem uma redução na morbidade do câncer de
14
cólon em mulheres na pós-menopausa que utilizam TRH. No estudo WHI com
monoterapia de EEC não foi observada uma redução no risco. Não se sabe se
estes dados também se estendem a outros medicamentos para TRH.
Farmacocinética
- gestodeno
Absorção:
Após administração oral, o gestodeno é rápida e completamente absorvido. A
biodisponibilidade do gestodeno é de aproximadamente 100%. O alimento não
afeta a biodisponibilidade do gestodeno após a administração de Avaden
?
.
Após uma única administração oral, concentrações máximas de gestodeno de
aproximadamente 1,3 e 2,7 ng/ml podem ser esperadas dentro de menos de 1
hora após a ingestão de Avaden
?
1 m g e Avaden
?
2 mg, respectivam ente.
Depois disto, os níveis séricos de gestodeno diminuem em pelo menos 2 fases
com uma meia-vida terminal de aproximadamente 23 horas.
Distribuição:
O gestodeno liga-se em grande proporção à albumina sérica e às globulinas de
ligação aos hormônios sexuais (SHBG). Apenas cerca de 1% da concentração
sérica total do gestodeno está presente como esteróide livre, 75 - 80% ligam-se
especificamente à SHBG. Ocorre alteração na concentração de SHBG durante o
tratamento com Avaden
?
. Em paralelo, os níveis séricos de gestodeno também
mudam, indicando não-linearidade devido a alteração tempo-dependente da
farmacocinética do gestodeno, após repetidas administrações orais. O volume
aparente de distribuição do gestodeno é de aproximadamente 0,7 l/kg.
Metabolismo:
O gestodeno é completamente metabolizado a metabólitos geralmente mais
polares. Não foram descritos quaisquer m etrabólicos ativos.
15
Excreção:
A taxa de depuração sérica total é de 0,8 ml/min/kg.
O gestodeno não é excretado na form a inalterada. Seus metabólitos são
excretados pelas vias urinária e biliar na proporção de aproximadamente 6:4. A
meia-vida de eliminação renal dos metabólitos é de aproximadamente 1 dia.
Condições no estado de equilíbrio:
A farmacocinética do gestodeno é influenciada pelos níveis de SHBG, os quais
apresentam um leve aum ento ocasionado pelo estradiol. Após a ingestão diária,
os níveis séricos do gestodeno aumentam em aproximadamente 2 vezes. Os
níveis médios no estado de equilíbrio variam entre 0,4 (Cmin) e 1,1 ng/ml (2 h
após a ingestão de Avaden
?
1 mg) e entre 0,8 (Cmin) e 2,7 ng/ml (2h após a
ingestão de Avaden
?
2 mg). Os valores de Cmáx são aproximadamente 1,5
vezes maiores que os valores observados após 2 horas da ingestão. A
concentração média de gestodeno, após administração oral repetida, é estimada
em 0,7ng/ml para Avaden
?
1 mg, e para Avaden
?
2 mg, a concentração medida
foi de 1,4ng/ml, o que indica aumento dos níveis séricos proporcional à dose
adm inistrada.
- estradiol
Absorção:
O estradiol administrado por via oral é rápida e completamente absorvido. É
amplamente metabolizado durante absorção e metabolismo de primeira
passagem e apenas cerca de 5% do estradiol torna-se biodisponível. Alimentos
não afetam a biodisponibilidade do estradiol após administração oral de
Avaden
?
.
Após administração oral de Avaden
?
, observa-se, dentro de um intervalo de
adm inistração de 24 horas, apenas um a mudança gradual nos níveis séricos de
estradiol. Esta condição não-usual do nível sérico do estradiol é causado pela
conversão posterior de grandes quantidades de sulfato de estrona em estradiol,
16
na via sérica da estrona, e também pela recirculação êntero-hepática dos
estrogênios conjugados eliminados. Após administração oral, a meia-vida
terminal do estradiol pode apenas ser estimada e varia entre 10 e 25 horas. Esta
é similar a m eia-vida terminal de estrona no soro, mas significativamente maior
que a m eia-vida calculada para o estradiol após administração intravenosa.
Distribuição:
O estradiol liga-se de forma inespecífica à album ina sérica e de forma específica
a SHBG. Apenas cerca de 1 – 2% do estradiol circulante está presente na forma
de esteróide livre, 40 – 45% está ligado a SHBG. O estradiol administrado por
via oral induz a formação de SHBG, a qual influencia a distribuição com relação
às proteínas séricas, promovendo aumento da fração ligada a SHBG e
diminuição da fração ligada à albumina e da fração livre, indicando uma não-
linearidade da farmacocinética do estradiol após a ingestão de Avaden
?
. O
volume aparente de distribuição do estradiol, após uma única administração
intravenosa, é de aproximadamente 1 l/kg.
Metabolismo:
O estradiol é quase que completamente metabolizado através da via conhecida
do estrogênio endógeno, formando também os metabólitos farmacologicamente
menos ativos estrona e, em menor quantidade, estriol. Os principais metabólitos
do estradiol no soro são a estrona e o sulfato de estrona, com concentrações de
aproximadamente 6 vezes e no mínimo 150 vezes mais elevadas,
respectivamente.
Excreção:
A depuração sérica total de estradiol após administração intravenosa única
apresenta alta variabilidade na faixa entre 10 – 30 ml/min/kg, indicando rápida
eliminação do estradiol.
O estradiol e seus metabólitos são predominantemente excretados pela via
urinária com meia-vida de aproxim adamente 1 dia.
17
Condições no estado de equilíbrio:
Após administrações orais repetidas, o estradiol acumula-se no soro em
aproximadamente 2 vezes. Dentro do intervalo de administração de 24 horas, os
níveis séricos médios do estradiol no estado de equilíbrio variam entre 26 pg/ml
(Cmin) e 50 pg/ml (Cmáx) após ingestão de Avaden
?
1 mg, e entre 40 pg/ml
(Cmin) e 100 pg/ml (Cmáx) após ingestão de A vaden
?
2 mg.
A concentração média de estradiol, após administração oral repetida é estimada
em 27 pg/ml para Avaden
?
1 mg e, para Avaden
?
2 mg, a concentração medida
foi de 80 pg/m l.
Dados de segurança pré-clinicos
A estimativa do risco em humanos foi baseada em informações toxicológicas
disponíveis para os componentes da preparação individualmente, o 17 -
estradiol e o gestodeno.
Nenhum efeito que possa indicar um risco inesperado em hum anos foi
observado durante estudos de tolerância sistêmica após administração de
repetidas doses.
O estudo de toxicidade por doses repetidas a longo prazo, para avaliação de
uma possível atividade tumorigênica do gestodeno, e as informações clínicas e
experimentais com estradiol não demonstraram um potencial tumorigênico de
relevância clínica para o Avaden
®
. Entretanto, deve-se ter me mente que os
esteróides sexuais podem promover o crescimento de certos tecidos e tumores
hormônio-dependentes.
Investigações da toxicologia na reprodução com a combinação do estradiol e do
gestodeno não foram realizadas. Com base na toxicologia na reprodução do
gestodeno em combinação com etinilestradiol, nenhum risco específico na
reprodução deve ser assumido para o Avaden
®
durante a terapia de reposição
hormonal.
Estudos
in vitro
e
in vivo
com gestodeno não indicaram genotoxicidade, incluindo
potencial mutagênico. Estudos publicados para o estradiol indicaram resultados
conflitantes em relação a um possível potencial de dano cromossomal.
18
Entretanto, considerando o uso terapêutico do estradiol na terapia de reposição,
nenhum risco mutagênico relevante para humanos deve ser assumido.
Indicações:
Avaden
?
é indicado para terapia de reposição hormonal (TRH), para o
tratamento de sinais e sintomas da deficiência estrogênica devido à menopausa
e para prevenção da osteoporose na pós-menopausa.
Contra-indicações:
A terapia de reposição hormonal (TRH) não deve ser iniciada na presença
de qualquer uma das condições abaixo.
Se qualquer uma destas condições ocorrer durante o uso da TRH, a sua
utilização deve ser descontinuada imediatamente.
- gravidez e lactação;
- sangramento vaginal irregular não-diagnosticado;
- diagnóstico ou suspeita de câncer de mama;
- diagnóstico ou suspeita de condições pré-malignas ou malignas
dependentes de esteróides sexuais;
- presença ou história de tumores hepáticos (benignos ou malignos);
- doença hepática grave;
- tromboembolismo arterial agudo (por exemplo, infarto do miocárdio,
acidente vascular cerebral);
- presença de trombose venosa profunda, distúrbios tromboembólicos ou
antecedentes destas condições;
- hipertrigliceridemia grave;
- hipersensibilidade a qualquer um dos componentes do medicamento.
19
Precauções e advertências:
Avaden
®
não pode ser usado como contraceptivo.
Quando necessária, a contracepção deve ser realizada com métodos não-
hormonais, com exceção dos métodos de ritmo e da temperatura. Se
houver suspeita de ocorrência de gravidez, a terapia deve ser interrompida
até que essa possibilidade seja excluída (vide abaixo “Gravidez e
lactação”).
Antes de iniciar o tratamento, todas as condições/fatores de risco
mencionados abaixo devem ser considerados para determinar a relação
risco/benefício individual do tratamento para a paciente.
Durante o tratamento, deve-se descontinuar imediatamente a utilização do
medicamento caso surja uma contra-indicação e também nos seguintes
casos:
- ocorrência pela primeira vez de enxaquecas ou cefaléias com intensidade
e freqüência fora do habitual ou ocorrência de outros sintomas que sejam
possíveis sinais prodrômicos de oclusão cerebrovascular;
- recorrência de icterícia colestática ou prurido colestático que tenham
surgido inicialmente durante uma gravidez ou durante o uso anterior de
esteróides sexuais;
- sintomas ou suspeita de um evento trombótico.
Em caso de ocorrência ou agravamento das seguintes condições ou
fatores de risco, deve-se reavaliar a relação risco/benefício individual,
considerando a possível necessidade de descontinuar a terapia.
Tromboembolismo venoso
Estudos epidemiológicos e estudos controlados randomizados sugerem
um aumento do risco relativo de desenvolvimento de tromboembolismo
venoso (TEV) como, por exemplo, trombose venosa profunda ou embolia
20
pulmonar. Portanto, a relação risco-benefício deve ser cuidadosamente
avaliada, em conjunto com a paciente, quando se prescrever TRH para
mulheres que apresentem fator de risco para TEV.
Os fatores de risco geralmente reconhecidos incluem história pessoal ou
familiar (a ocorrência de TEV em um familiar em primeiro grau em idade
relativamente precoce pode indicar predisposição genética) e obesidade
grave. O risco de TEV também aumenta com a idade. Não há consenso
sobre a possível influência de veias varicosas no desenvolvimento de TEV.
O risco de TE V pode estar temporariamente aumentado em casos de
imobilização prolongada, cirurgia eletiva ou pós-traumática ou
traumatismo extenso. Dependendo da natureza da ocorrência e da duração
da imobilização, deve-se considerar a interrupção temporária da TRH.
Tromboembolismo arterial
Dois grandes estudos clínicos realizados com estrogênios eqüinos
conjugados (EEC) combinados com acetato de medroxiprogesterona
(AMP), em esquema de administração contínua, indicaram um possível
aumento do risco de cardiopatia coronariana no primeiro ano de uso e
nenhum benefício após este período. Um estudo clínico abragente,
realizado com EEC administrados isoladamente, indicou um potencial para
redução da taxa de cardiopatia coronariana em mulheres com idade entre
50 e 59 anos e nenhum benefício geral na população total estudada. Como
resultado secundário, verificou-se um aumento de 30 a 40% no risco de
acidente vascular cerebral em dois grandes estudos clínicos realizados
com EEC administrados isoladamente ou em combinação com AMP. Não
se sabe se estes dados também se aplicam a outros medicamentos para
TRH ou para vias de administração não-oral.
Doença da vesícula biliar
21
É conhecido o aumento da litogenicidade da bile provocado por
estrogênios. Algumas mulheres são predispostas a desenvolver doenças
da vesícula biliar durante a terapia estrogênica.
Demência
Existe evidência limitada, observada em estudos clínicos realizados com
produtos contendo estrogênios eqüinos conjugados (EEC), de que a
terapia hormonal pode aumentar o risco de demência se iniciada em
mulheres com idade igual ou superior a 65 anos. O risco pode diminuir se
o tratamento for iniciado no princípio da menopausa, como observado em
outros estudos. Não se sabe se estes dados também se estendem a outros
medicamentos para TRH.
Tumores
Câncer de mama
Estudos clínicos e estudos de observação relataram aumento do risco de
se ter diagnosticado câncer de mama em mulheres que usaram TRH por
vários anos. Estes resultados podem ser devido ao diagnóstico precoce,
aos efeitos da promoção do crescimento de tumores preexistentes ou à
combinação de ambos. É importante que o aumento do risco de
diagnóstico de câncer de mama seja discutido com a paciente e avaliado
em relação aos benefícios da terapia de reposição hormonal.
A estimativa para o risco relativo global de diagnóstico de câncer de mama
fornecida em mais de 50 estudos epidemiológicos variou entre 1 e 2, na
maioria dos estudos.
O risco relativo aumenta com a duração do tratamento e pode ser mais
baixo ou possivelmente neutro com medicamentos contendo somente
estrogênios.
22
Dois grandes estudos clínicos randomizados, realizados com estrogênios
eqüinos conjugados (EEC) administrados isoladamente ou em combinação
com AMP em uso contínuo, apresentaram riscos estimados de 0,77 (lC
95%: 0,59 – 1,01) ou de 1,24 (IC 95%: 1,01 – 1,54) após 6 anos de TRH. Não
se sabe se o risco aumentado também se aplica a outros medicamentos
para TRH.
Aumentos similares em diagnósticos de câncer de mama são observados,
por exemplo, nos casos de atraso da menopausa natural, ingestão de
bebida alcoólica ou adiposidade.
O aumento do risco desaparece dentro de poucos anos após a
descontinuação do uso da TRH.
A maioria dos estudos tem relatado que tumores diagnosticados em
usuárias de TRH atuais ou recentes tendem a ser melhor diferenciados do
que os verificados em não-usuárias. Dados referentes a localização fora da
área da mama não são conclusivos.
A TRH aumenta a densidade de imagens mamográficas, o que pode afetar
adversamente a detecção radiológica do câncer de mama em alguns
casos.
Câncer endometrial
A exposição prolongada a estrogênios administrados isoladamente
aumenta o risco de desenvolvimento de hiperplasia ou carcinoma
endometrial. Estudos sugerem que a adição apropriada de progestógeno
na terapia elimina esse aumento no risco.
Tumor hepático
Após o uso de hormônios como os contidos em medicamentos destinados
à TRH foram observados, em casos raros, tumores hepáticos benignos e,
mais raramente, tumores malignos que, em casos isolados, podem
ocasionar hemorragias intra-abdominais com risco de vida para a paciente.
Se ocorrer dor intensa no abdome superior, aumento do tamanho do fígado
23
ou sinais de hemorragia intra-abdominal, deve-se incluir tumor hepático
nas considerações diagnóstico-diferenciais.
Outras condições
Não foi estabelecida uma associação geral entre o uso da TRH e o
desenvolvimento de hipertensão clínica. Foram relatados pequenos
aumentos na pressão arterial em usuárias de TRH; os aumentos
clinicamente relevantes são raros. Entretanto, deve-se considerar a
descontinuação do tratamento em casos individuais de desenvolvimento e
manutenção de hipertensão clinicamente significativa durante a TRH.
Distúrbios moderados da função hepática, incluindo hiperbilirrubinemias,
tais como as síndromes de Dubin-Johnson ou de Rotor, necessitam de
rigorosa supervisão, sendo que a função hepática deve ser monitorada
periodicamente. Em caso de alteração nos indicadores da função hepática,
deve-se descontinuar a TRH.
Mulheres com níveis moderadamente elevados de triglicérides necessitam
de acompanhamento especial. A TRH, nestes casos, pode estar associada
a um aumento adicional no nível de triglicérides levando ao risco de
pancreatite aguda.
Embora a TRH possa ter efeito na resistência insulínica periférica e na
tolerância à glicose, geralmente não há necessidade de alterar o regime
terapêutico para pacientes diabéticas que estiverem usando TRH.
Entretanto, estas pacientes devem ser cuidadosamente
monitoradasdurante a terapia.
Algumas pacientes podem desenvolver manifestações indesejáveis
geradas pela estimulação estrogênica durante a TRH, como sangramento
24
uterino anormal. Se durante a terapia ocorrer sangramento uterino anormal
de forma freqüente ou persistente, recomenda-se avaliação endometrial.
Fibróides uterinos (miomas) podem aumentar de tamanho sob a influência
de estrogênios. Caso seja observado este aumento, o tratamento deve ser
descontinuado.
Se ocorrer reativação de endometriose durante a TRH, recomenda-se a
descontinuação do tratamento.
Havendo suspeita de prolactinoma, deve-se excluir esta possibilidade
antes de iniciar o tratamento.
Ocasionalmente pode ocorrer cloasma, especialmente em mulheres com
história de cloasma gravídico. Mulheres com tendência a cloasma devem
evitar exposição ao sol ou à radiação ultravioleta, enquanto estiverem em
tratamento com TRH.
A ocorrência ou agravamento dos quadros abaixo foram relatados com o
uso da TRH. Embora não exista evidência conclusiva da associação com a
TRH, as mulheres que apresentarem alguma das condições abaixo e que
estiverem em terapia de reposição hormonal devem ser cuidadosamente
monitoradas.
- epilepsia;
- doença benigna da mama;
- asma;
- enxaqueca;
- porfiria;
- otosclerose;
- lupo eritematoso sistêmico;
- coréia menor.
25
Em mulheres com angioedema hereditário, o uso de estrógenos exógenos
pode induzir ou exacerbar sintomas de angioedema.
Gravidez e lactação
A TRH é contra-indicada durante a gravidez ou lactação. Se ocorrer
gravidez durante o uso de Avaden
®
, o tratamento deve ser descontinuado
imediatamente.
Estudos epidemiológicos abrangentes realizados com hormônios
esteróides utilizados em contracepção e TRH não revelaram risco
aumentado de malformação congênita em crianças cujas mães fizeram uso
de hormônios sexuais antes da gravidez, nem efeitos teratogênicos
quando hormônios sexuais foram tomados de forma inadvertida durante a
fase inicial da gestação.
Pequenas quantidades de hormônios sexuais podem ser excretadas com o
leite materno.
Consultas / exames médicos
Antes de iniciar ou retomar o uso da TRH, é necessário obter história
clínica detalhada e realizar exame clínico completo, considerando os itens
descritos em “Contra-indicações” e “Precauções e advertências”; estes
acompanhamentos devem ser repetidos periodicamente durante o uso da
TRH. A freqüência e a natureza destas avaliações devem ser baseadas em
condutas médicas estabelecidas e adaptadas a cada usuária mas, em
geral, devem incluir atenção especial à pressão arterial, mamas, abdome e
órgãos pélvicos, incluindo citologia cervical.
Interações medicamentosas e outras interações:
26
A contracepção hormonal deve ser descontinuada quando for iniciado o
tratamento com Avaden
?
e a paciente deve ser orientada a adotar medidas
contraceptivas não-hormonais, se necessário.
Interações com outros medicamentos
Tratamentos prolongados com fármacos indutores de enzimas hepáticas
como, por exemplo, vários anticonvulsivantes e antimicrobianos podem
aumentar a depuração de hormônios sexuais e reduzir a eficácia clínica.
Tais propriedades de indução de enzimas hepáticas foram estabelecidas
para hidantoínas, barbitúricos, primidona, carbamazepina e rifampicina,
assim como se suspeita da existência dessas propriedades também para
oxcarbazepina, topiramato, felbamato e griseofulvina. A indução enzimática
máxima geralmente não ocorre antes da segunda ou terceira semana, mas
pode ser mantida por, no mínimo, 4 semanas após o término da terapia
com algum desses fármacos.
Em casos raros, níveis reduzidos de estradiol foram observados com o uso
concomitante de certos antibióticos (por exemplo, penicilinas e
tetraciclina).
Substâncias que apresentam conjugação substancial como, por exemplo,
o paracetamol podem aumentar a biodisponibilidade do estradiol pela
inibição competitiva do sistema de conjugação durante a absorção.
Em casos individuais, as necessidades de hipoglicemiantes orais ou
insulina podem ser alteradas como resultado do efeito sobre a tolerância à
glicose.
Interação com bebidas alcoólicas
A ingestão aguda de bebidas alcoólicas durante a TRH pode ocasionar
elevação nos níveis de estradiol circulante.
27
Reações adversas:
As reações adversas mais graves associadas à TRH estão listadas na
sessão “Precauções e advertências”.
Seguem abaixo outras reações adversas relatadas em usuárias de TRH
(dados de pós-comercialização) mas para as quais a associação com uso
de Avaden
®
não foi confirmada.
Classificação
por sistema
corpóreo
(MedDRA v.8.0)
Freqüente
( 1/100 e < 1/10)
Pouco freqüente
( 1/1.000 e <
1/100)
Raro
( 1/10.000 e <
1/1.000)
Distúrbios no
sistema
imunológico
Reação
de
hipersensibilidade
Distúrbios
metabólicos e
nutricionais
Aumento de
peso corporal ou
diminuição de
peso corporal
Distúrbios
psiquiátricos
Estados
depressivos
Ansiedade,
aumento da
libido ou
diminuição da
libido
Distúrbios no
sistema nervoso
Cefaléia
Vertigem
Enxaqueca
Distúrbios nos
olhos
Distúrbios visuais Intolerância a
lentes de
contato
Distúrbios
Palpitação
28
cardíacos
Distúrbios
gastrintestinais
Dor abdominal,
náusea
Dispepsia
Distensão
abdominal,
vômito
Distúrbios
cutâneos e nos
tecidos
subcutâneos
Erupção
cutânea, prurido
Eritema nodoso,
urticária
Hirsutismo,
acne
Distúrbios no
sistema
músculo-
esquelético e
nos tecidos
conectivos
Cãibras
musculares
Distúrbios no
sistema
reprodutivo e
nas mamas
Sangramento
uterino/vaginal
incluindo
gotejamento
(sangramentos
irregulares
normalmente
desaparecem
com
a
continuação do
tratamento)
Dor nas mamas,
hipersensibilidade
dolorosa nas
mamas
Dismenorréia,
secreção
vaginal,
síndrome
semelhante à
pré-menstrual,
hipertrofia
mamária
Distúrbios gerais
e condições no
local de
administração
Edema
Fadiga
29
Foi utilizado o termo MedDRA (versão 8.0) mais apropriado para descrever
uma determinada reação. Sinônimos ou condições relacionadas não foram
listados, mas também devem ser considerados.
Em mulheres com angioedema hereditário, o uso de estrogênios exógenos
pode induzir ou exacerbar sintomas de angioedema (vide “Precauções e
advertências”).
Alterações em exames laboratoriais:
O uso de esteróides sexuais pode influenciar os resultados de certos
exames laboratoriais, incluindo parâmetros bioquímicos, tais como das
funções hepática, tiroidiana, adrenal e renal; níveis plasmáticos de
proteínas (transportadoras), por exemplo, globulina de ligação a
corticosteróides e frações lipídicas/lipoprotéicas; parâmetros do
metabolismo de carboidratos e parâmetros da coagulação e fribrinólise.
Posologia e modo de usar:
Se a paciente ainda estiver menstruando, o tratamento deve ser iniciado no
primeiro dia da menstruação. Pacientes com amenorréia ou períodos menstruais
muito pouco freqüentes ou que se encontram na pós-menopausa podem iniciar
o tratamento com Avaden
?
em qualquer dia do mês, desde que a existência de
gravidez tenha sido excluída (
vide
item “Gravidez e lactação” em “Precauções e
advertências”).
Dose
- Avaden
?
?
?
1 mg
Ingerir um comprimido revestido bege diariamente, nos primeiros 16 dias,
seguido da ingestão diária de um comprimido revestido azul durante os 12 dias
seguintes.
30
- Avaden
?
2 mg
Ingerir um com primido revestido am arelo diariamente, nos prim eiros 16 dias,
seguido da ingestão diária de um com primido marrom-avermelhado durante os
12 dias seguintes.
Administração
Cada cartela contém tratamento para 28 dias. O tratamento é contínuo, isto é,
deve-se ingerir um comprimido diariamente, seguindo a direção indicada pelas
setas, sem intervalo entre o término de uma cartela e início da outra.
Como regra geral, o tratamento para os sintomas do climatério deve ser iniciado
com Avaden
?
1 mg. Se, após algumas semanas de tratamento, o controle dos
sintomas for insatisfatório, o tratamento deve ser mudado para Avaden
?
2 mg.
Para prevenção da osteoporose na pós-menopausa, Avaden
?
1 mg tem-se
mostrado efetivo para a maioria das pacientes. Em casos individuais, Avaden
?
2
mg pode ser necessário para interromper efetivamente a perda óssea na pós-
menopausa. As determinações de densidade mineral óssea podem ser usadas
para monitorar o efeito do tratamento.
Os comprimidos devem ser ingeridos com um pouco de líquido, sem mastigar.
Os comprimidos devem ser tomados preferencialmente no m esmo horário todos
os dias.
- Comprimidos esquecidos:
Se ocorrer esquecimento da ingestão de um com primido, a paciente deve toma-
lo assim que possível. Se houver transcorrido m ais de 24 horas, não se deve
ingerir o comprimido esquecido. Caso haja esquecimento de vários
comprimidos, pode ocorrer sangramento irregular.
31
Geralmente ocorre sangramento durante os últimos dias de um a cartela e a
primeira semana da cartela seguinte.
Superdose:
Estudos de toxicidade aguda não indicaram risco de reações adversas agudas
em caso de ingestão acidental de uma quantidade múltipla da dose terapêutica
diária. Os sintom as que podem ocorrer nestes casos são: náusea, vômito e, em
algumas mulheres, sangramento por privação. Não há antídoto específico.
Pacientes idosas:
Ver item “Precauções e advertências - Dem ência”.
Atenção: este produto é um novo medicamento e embora as pesquisas
tenham indicado eficácia e segurança quando corretamente indicado,
podem ocorrer reações adversas imprevisíveis ainda não descritas ou
conhecidas. Em caso de suspeita de reação adversa, o médico responsável
deve ser notificado.
Venda sob prescrição médica
Lote, data de fabricação e validade:
vide
cartucho.
VE0107-0306