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Anafranil

Laboratório: Novartis

Princípio ativo: Cloridrato de Clomipramina

Forma Farmacêutica

ANAFRANIL
Drágeas. Embalagens com 20 drágeas de 10 ou 25 mg.
ANAFRANIL SR
Comprimidos revestidos divisíveis de liberação lenta. Embalagens com 20 comprimidos de
75 mg.
USO ADULTO E PEDIÁTRICO (CRIANÇAS ACIMA DE 5 ANOS)

Composição

ANAFRANIL
Cada drágea de 10 mg contém 10 mg de cloridrato de clomipramina.
Excipientes: lactose, amido, hipromelose, estearato de magnésio, dióxido de silício,
sacarose, talco, dióxido de titânio, povidona, celulose microcristalina, macrogol, óxido de
ferro amarelo e palmitato de cetila.
Cada drágea de 25 mg contém 25 mg de cloridrato de clomipramina.
Excipientes: ácido esteárico, dióxido de silício, amido, hipromelose, celulose microcristalina,
dióxido de titânio, estearato de magnésio, glicerol, lactose, óxido de ferro amarelo, macrogol,
povidona, sacarose, talco e palmitato de cetila.
ANAFRANIL SR
Cada comprimido revestido divisível de liberação lenta contém 75 mg de cloridrato de
clomipramina.
Excipientes: dióxido de silício, fosfato de cálcio dibásico, estearato de cálcio, copolímeros de
ácido metacrílico, hipromelose, PEG 40 óleo de rícino hidrogenado, óxido de ferro vermelho,
dióxido de titânio, talco.

Indicações (ao Paciente)

ANAFRANIL pertence ao grupo de medicamentos
conhecidos como antidepressivos tricíclicos, que são usados para tratar a depressão e
distúrbios do humor. Outras condições psicológicas que podem ser tratadas com
ANAFRANIL são as síndromes obsessivo-compulsivas, estados de pânico e fobias,
condições de dor crônica, ejaculação precoce e incontinência urinária noturna em crianças.

Reações Adversas

Informe ao seu médico sobre o aparecimento de reações
desagradáveis.
ANAFRANIL pode causar alguns efeitos adversos em algumas pessoas. Estes efeitos
geralmente não precisam de atenção médica e podem desaparecer durante o tratamento
uma vez que o corpo se adapta ao medicamento. Informe seu médico se o efeito adverso
continuar ou incomodar.
As reações adversas mais comuns são sonolência, cansaço, tontura, intranqüilidade,
aumento do apetite, boca seca, constipação, visão borrada, tremores, dores de cabeça,
palpitações, náusea, transpiração, ganho de peso, distúrbios da libido e da potência sexual.
No início do tratamento, ANAFRANIL pode causar o aumento da ansiedade, mas este efeito
geralmente desaparece em duas semanas.

Outros efeitos indesejáveis também podem ocorrer, tais como desorientação, agitação, falta
de concentração, distúrbios do sono, excitação exagerada, irritabilidade, agressividade,
problema de memória, sentimento isolado de alguma situação (como se estivesse assistindo
de longe), piora da depressão, pesadelos, bocejos, formigamento das extremidades, febre,
vermelhidão da pele, dilatação das pupilas, queda da pressão sanguínea associada a
tontura após levantar-se ou sentar-se repentinamente, aumento da pressão sanguínea,
vômito, distúrbios abdominais, diarréia, sensibilidade da pele ao sol, edema (mãos,
tornozelos ou qualquer outra parte do corpo inchados), perda de cabelo, aumento das
mamas e vazamento de leite, sabor desagradável e zumbido.
Alguns efeitos podem ser sérios. Procure o seu médico imediatamente, caso ocorra
qualquer um dos seguintes efeitos: visão ou audição de coisas ou sons que não existem, um
distúrbio do sistema nervoso caracterizado por rigidez muscular, febre alta e consciência
prejudicada, icterícia, reações na pele (coceira ou vermelhidão), infecção freqüente com
febre ou dor de garganta (causada pela diminuição de células brancas no sangue), reações
alérgicas com ou sem tosse e dificuldade de respirar, movimentos descoordenados,
aumento da pressão ocular, dor grave no estômago, perda de apetite grave, contração
repentina dos músculos, fraqueza ou rigidez muscular, espasmo muscular, dificuldade de
urinar, batimentos cardíacos rápidos ou irregulares, dificuldade em falar, confusão mental,
delírio, alucinações, ataques.
TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

Informações Técnicas (ao Médico)

FARMACODINÂMICA
Grupo farmacoterapêutico
Antidepressivo tricíclico. Inibidor da recaptação de noradrenalina e preferencialmente de
serotonina (inibidores não seletivos da recaptação de monoamina).
Mecanismo de ação
Acredita-se que a atividade terapêutica de ANAFRANIL esteja baseada em sua capacidade
de inibir a recaptação neuronal de noradrenalina (NA) e serotonina (5-HT) liberadas na
fenda sináptica, sendo a inibição da recaptação de 5-HT o componente mais importante
dessas atividades.
ANAFRANIL tem também um amplo espectro de ação farmacológica que inclui propriedades
α1-adrenolítica, anticolinérgica, anti-histamínica e anti-serotoninérgica (bloqueador do
receptor para 5-HT).
Efeito farmacodinâmico
ANAFRANIL atua na síndrome depressiva como um todo, incluindo-se especialmente
aspectos típicos, tais como retardamento psicomotor, humor deprimido e ansiedade. A
resposta clínica inicia-se normalmente após 2-3 semanas de tratamento.
ANAFRANIL também exerce um efeito específico na síndrome obsessivo-compulsiva,
distinto de seu efeito antidepressivo.
Em dor crônica, com ou sem causas somáticas, ANAFRANIL atua presumivelmente pela
facilitação da neurotransmissão de serotonina e noradrenalina.
Na ejaculação precoce, ANAFRANIL atua presumivelmente diminuindo os estímulos
adrenérgicos que causam a ejaculação e aumentando os fatores que provocam o controle
inibitório da ejaculação, principalmente a serotonina. Desta forma, ANAFRANIL aumenta o
tempo de latência para ejaculação devido à sua ação nos receptores alfa-adrenérgicos e
colinérgicos e à inibição da recaptação da serotonina, envolvida na inibição da ejaculação.
FARMACOCINÉTICA
Absorção
A clomipramina é completamente absorvida do trato gastrintestinal. A biodisponibilidade
sistêmica da clomipramina inalterada é reduzida a cerca de 50% pelo metabolismo hepático
de primeira passagem para o metabólito ativo N-desmetilclomipramina. A biodisponibilidade
da clomipramina não é significativamente afetada pela ingestão de alimentos. Apenas o
início da absorção pode ser ligeiramente retardado e, portanto, o tempo para pico
prolongado. As drágeas e os comprimidos de liberação controlada são bioequivalentes com
respeito às quantidades absorvidas.
Durante a administração oral de doses diárias constantes de ANAFRANIL, as concentrações
plasmáticas do estado de equilíbrio (steady-state) da clomipramina apresentam elevada
variabilidade entre pacientes. A dose diária de 75 mg, administrada tanto como 1 drágea de
ANAFRANIL 25 mg três vezes ao dia, ou como 1 comprimido de ANAFRANIL SR 75 mg
uma vez ao dia, produz concentrações plasmáticas do estado de equilíbrio (steady-state)
entre 20 a 175 ng/mL.
As concentrações plasmáticas do estado de equilíbrio (steady-state) do metabólito ativo Ndesmetilclomipramina
acompanham um padrão similar. Contudo, a uma dose de 75 mg de
ANAFRANIL por dia, essas concentrações são 40 a 85% mais elevadas do que as de
clomipramina.

Distribuição
97,6% da clomipramina liga-se a proteínas plasmáticas. O volume de distribuição aparente é
de cerca de 12 a 17 litros/kg de peso corpóreo. No fluido cerebroespinhal, a concentração é
equivalente a cerca de 2% da concentração plasmática. A clomipramina passa para o leite
materno em concentrações semelhantes às do plasma.
Biotransformação
A via principal do metabolismo da clomipramina é a desmetilação para formar o metabólito
ativo N-desmetilclomipramina. A N-desmetilclomipramina pode ser formada por várias
enzimas P450, principalmente CYP3A4, CYP2C19 e CYP1A2. A clomipramina e a Ndesmetilclomipramina
são hidroxiladas para formar 8-hidroxiclomipramina e 8-hidroxi-Ndesmetilclomipramina.
A atividade dos metabólitos 8-hidroxi não é definida in vivo. A
clomipramina também é hidroxilada na posição 2 e a N-desmetilclomipramina pode ser
posteriormente desmetilada para formar didesmetilclomipramina. Os 2- e 8-hidroxi
metabólitos são excretados principalmente como glicuronídeos na urina. A eliminação dos
componentes ativos, clomipramina e N-desmetilclomipramina, pela formação de 2- e 8-
hidroxiclomipramina é catalisada por CYP2D6.
Eliminação
A clomipramina administrada por via oral é eliminada do sangue com uma meia-vida média
de 21 h (de 12 a 36 h), e a N-desmetilclomipramina com uma meia-vida média de 36 h.
Cerca de dois terços de uma dose única de clomipramina são excretados na urina, sob a
forma de conjugados solúveis em água, e aproximadamente um terço nas fezes. A
quantidade de clomipramina inalterada e de N-desmetilclomipramina excretada na urina é
de cerca de 2% e 0,5% da dose administrada, respectivamente.
Características nos pacientes
Em pacientes idosos, graças ao clearance (depuração) metabólico reduzido, as
concentrações plasmáticas de clomipramina em qualquer dose administrada são maiores do
que em pacientes mais jovens. Os efeitos de insuficiência renal e hepática na
farmacocinética da clomipramina não foram ainda determinados (veja Pacientes idosos).
EXPERIÊNCIA PRÉ-CLÍNICA
De acordo com os dados experimentais disponíveis, ANAFRANIL não possui efeitos
mutagênico, carcinogênico ou teratogênico.

Contra-Indicações

Informe o seu médico, se você: for alérgico ou tiver
hipersensibilidade a clomipramina, a qualquer outro antidepressivo tricíclico ou a qualquer
outro ingrediente de ANAFRANIL descrito no início desta bula; estiver tomando qualquer
medicamento para o tratamento da depressão, tais como inibidores da monoamino oxidase
(MAO), inibidores seletivos da recaptação de serotonina ou inibidores da recaptação
noradrenérgica e da serotonina; teve um ataque cardíaco recentemente ou se você tem
alguma doença cardíaca grave. Se a resposta para qualquer uma das afirmativas for
positiva, provavelmente ANAFRANIL não é adequado para você. Se você não tem certeza
se é ou não alérgico, consulte o seu médico.
Informe o seu médico antes e durante o seu tratamento com ANAFRANIL, se você: pensa
em suicídio; tem ataques epilépticos, batimentos cardíacos irregulares, esquizofrenia,
glaucoma (aumento da pressão intraocular), doença do fígado ou do rim, distúrbio sangüíneo, dificuldades em urinar (ex. devido a doença da próstata), glândula da tireóide hiperativa, constipação persistente e/ou desmaia facilmente.

Posologia

A hipocalemia deve ser tratada antes do início do tratamento com ANAFRANIL (veja
Precauções e advertências).
A posologia e o modo de administração devem ser determinados individualmente e
adaptados de acordo com a condição clínica de cada paciente. Em princípio, deverá ser
utilizada a menor dose eficaz devendo a dose ser aumentada com cautela, particularmente
quando o paciente for idoso ou adolescente. Esses pacientes, em geral, apresentam uma
reposta mais acentuada a ANAFRANIL em relação com os pacientes de idade intermediária.
Como precaução contra possível prolongamento QTc e toxicidade serotonérgica,
recomenda-se a adesão às doses recomendadas de ANAFRANIL e qualquer aumento na
dose deve ser feito com precaução caso drogas que prolongam o intervalo QT ou outros
agentes serotonérgicos sejam co-administrados (veja Precauções e advertências e
Interações medicamentosas).
Depressão, síndrome obsessivo-compulsiva e fobias:
Iniciar o tratamento com 1 drágea de 25 mg, 2 a 3 vezes ao dia, ou 1 comprimido SR de 75
mg uma vez ao dia (preferivelmente à noite). Aumentar a posologia diária gradualmente, por
exemplo, 25 mg nos primeiros dias (dependendo de como o medicamento for tolerado) para
4-6 drágeas de 25 mg ou 2 comprimidos de 75 mg (ANAFRANIL SR), durante a primeira
semana de tratamento. Em casos graves, a posologia poderá ser aumentada até um máximo de 250 mg por dia. Uma vez constatada melhora nítida, ajustar a posologia diária
para um nível de manutenção entre 2 a 4 drágeas de 25 mg ou 1 comprimido SR de 75 mg.
Ataques de pânico, agorafobia:
Iniciar com 1 drágea de 10 mg ao dia. Dependendo de como o medicamento for tolerado, a
posologia poderá ser aumentada até que a resposta desejada seja obtida. A posologia diária
requerida tem grande variação de paciente para paciente e situa-se entre 25 e 100 mg (1 a
4 drágeas de 25 mg ou, a partir de 50 mg). Se necessário, a posologia poderá ser
aumentada para 150 mg (2 comprimidos de 75 mg). Recomenda-se não descontinuar o
tratamento antes de decorridos 6 meses e, durante esse período, a dose de manutenção
deverá ser lentamente reduzida.
Cataplexia acompanhando narcolepsia:
ANAFRANIL deverá ser administrado por via oral na dose diária de 25 a 75 mg.
Condições dolorosas crônicas:
A posologia deverá ser ajustada individualmente (10-150 mg ao dia), considerando-se que o
paciente pode estar recebendo terapia com analgésicos concomitantemente (e a
possibilidade de redução da utilização de analgésicos).

Pacientes idosos:
Iniciar o tratamento com 1 drágea de 10 mg ao dia. Aumentar gradualmente a posologia até
uma dose ideal de 30-50 mg diários, o que deverá ser alcançado após cerca de 10 dias e,
então, mantido até o final do tratamento.
Crianças e adolescentes:
- Síndromes obsessivo-compulsivas
A dose inicial é de 25 mg ao dia e deve ser gradualmente aumentada (também administrada
em doses divididas) durante as duas primeiras semanas, conforme tolerado, até uma dose
máxima diária de 3 mg/kg ou 100 mg, devendo ser escolhida a menor. Em seguida a dose
pode ser aumentada gradualmente durante as próximas semanas até uma dose máxima de
3 mg/kg ou 200 mg, devendo ser escolhida a menor.

Uso em idosos, crianças e outros grupos de risco

ANAFRANIL e idosos: Os pacientes idosos geralmente precisam de doses mais baixas do
que os pacientes mais jovens. As reações adversas são mais prováveis de ocorrerem em
pacientes idosos. Seu médico irá fornecer qualquer informação especial sobre o cuidado da
dose e a necessidade de observação de perto do paciente.
ANAFRANIL e crianças: ANAFRANIL não deve ser administrado a crianças ou adolescentes
a menos que seja especificamente prescrito pelo médico. Seu médico irá fornecer qualquer
informação especial sobre o cuidado da dose e a necessidade de observação de perto do
paciente.
Atenção diabéticos: contém açúcar

Interações Medicamentosas

Interações relacionadas com a farmacodinâmica
Bloqueadores de neurônios adrenérgicos: ANAFRANIL pode diminuir ou anular o efeito antihipertensivo
da guanetidina, betanidina, reserpina, clonidina e alfametildopa. Pacientes que
necessitem de co-medicação para hipertensão deverão, portanto, ser tratados com antihipertensivos
de mecanismo de ação diferente (ex.: vasodilatadores ou betabloqueadores).
Agentes anticolinérgicos: Antidepressivos tricíclicos podem potencializar os efeitos desses
fármacos (ex.: fenotiazina, agentes antiparkinsonianos, anti-histamínicos, atropina,
biperideno) nos olhos, sistema nervoso central, intestino e bexiga.
Depressores do SNC: Os antidepressivos tricíclicos podem potencializar o efeito do álcool e
de outras substâncias depressoras centrais (ex.: barbitúricos, benzodiazepínicos ou
anestésicos gerais).
Diuréticos: Os diuréticos podem levar a hipocalemia, que aumenta alternadamente o risco
de prolongamento do intervalo QTc e “torsades de pointes”. A hipocalemia deve portanto ser
tratada antes da administração de ANAFRANIL (veja Posologia e Precauções e
advertências).
Inibidores da MAO: Não administrar ANAFRANIL por pelo menos 2 semanas após a
interrupção de tratamento com inibidores da MAO (há risco de sintomas graves, tais como
crise hipertensiva, hiperpirexia, e os sintomas consistentes com a síndrome da serotonina
como mioclonia, crise de agitação, delírio e coma). O mesmo se aplica quando da
administração de um inibidor da MAO após tratamento prévio com ANAFRANIL. Nesses
casos, o tratamento com ANAFRANIL ou com um inibidor da MAO deverá ser inicialmente administrado em pequenas doses e gradualmente aumentado e seus efeitos monitorizados
(veja Contra-indicações).
Há evidências que sugerem que ANAFRANIL pode ser administrado 24 horas após um
inibidor reversível da MAO-A, tal como a moclobemida, mas o período de washout
(intervalo) de duas semanas deve ser observado se um inibidor da MAO-A for administrado
após a utilização de ANAFRANIL.
Inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS): A co-medicação com ISRSs pode
levar a efeitos aditivos no sistema serotonérgico (veja Agentes serotonérgicos).
Agentes serotonérgicos: A síndrome da serotonina pode possivelmente ocorrer quando a
clomipramina é administrada com co-medicações serotonérgicas como os inibidores
seletivos da recaptação da serotonina (ISRSs), inibidores da recaptação noradrenérgica e
da serotonina (ISRSNas), antidepressivos tricíclicos ou lítio (veja Posologia e Precauções
e advertências). Antes e após o tratamento com fluoxetina um período de washout
(intervalo) de duas a três semanas é aconselhável.
Drogas simpatomiméticas: ANAFRANIL pode potencializar os efeitos cardiovasculares da
adrenalina, noradrenalina, isoprenalina, efedrina e fenilefrina (ex.: anestésicos locais).
Interações relacionadas com a farmacocinética
ANAFRANIL (clomipramina) é predominantemente eliminado através do metabolismo. A rota
primária de metabolismo é a desmetilação para a forma do metabólito ativo, Ndesmetilclomipramina,
seguida de uma hidroxilação e posterior conjugação tanto da Ndesmetilclomipramina
como do fármaco inalterado. Vários citocromos P450 são envolvidos
na desmetilação, principalmente CYP3A4, CYP2C19 e CYP1A2. A eliminação dos dois
componentes ativos é por hidroxilação e esta é catalisada pelo CYP2D6.
A administração concomitante de inibidores de CYP2D6 pode levar a um aumento na
concentração dos dois componentes ativos, em até aproximadamente 3 (três) vezes em
pacientes com um fenótipo metabolizador extensivo de debrisoquina/esparteína,
convertendo-os a um fenótipo metabolizador pobre. Espera-se que a administração
concomitante de inibidores de CYP1A2, CYP2C19 e CYP3A4 aumente as concentrações de
clomipramina e diminua as concentrações de N-desmetilclomipramina, não afetando
necessariamente a farmacologia geral.
• Inibidores da MAO, que também são potentes inibidores de CYP2D6 in vivo, como a
moclobemida, são contra-indicados para administração concomitante com clomipramina
(veja Contra-indicações).
• Antiarrítmicos (como quinidina e propafenona) que são potentes inibidores de CYP2D6,
não devem ser usados em associação com antidepressivos tricíclicos.
• ISRSs que são inibidores de CYP2D6, como fluoxetina, paroxetina ou sertralina e de
outros incluindo CYP1A2 e CYP2C19 (ex. fluvoxamina), também podem aumentar as
concentrações plasmáticas de clomipramina, com os efeitos adversos correspondentes.
Os níveis séricos de clomipramina no estado de equilíbrio (steady-state) aumentaram
aproximadamente 4 (quatro) vezes pela administração concomitante de fluvoxamina, Ndesmetilclomipramina
diminuiu em aproximadamente 2 (duas) vezes (veja Posologia e
Precauções e Advertências).
• A administração concomitante de neurolépticos (ex. fenotiazinas) pode resultar em
níveis plasmáticos aumentados de antidepressivos tricíclicos, limiar de convulsão mais baixo e convulsões. A combinação com tioridazina pode produzir arritmias cardíacas
graves.
• A administração concomitante com o antagonista de receptor de histamina2 (H2),
cimetidina (inibidor de várias enzimas do citocromo P450, incluindo CYP2D6, CYP3A4)
pode aumentar as concentrações plasmáticas de antidepressivos tricíclicos, dos quais a
dose deve, portanto, ser reduzida.
• Não foi documentada nenhuma interação entre o uso crônico de contraceptivos orais (15
ou 30 microgramas de etinilestradiol diariamente) e ANAFRANIL (25 mg diariamente).
Estrógenos não são conhecidos como inibidores de CYP2D6, a principal enzima
envolvida no clearance da clomipramina, e portanto, nenhuma interação é esperada.
Entretanto, em alguns casos foram observados efeitos colaterais e resposta terapêutica
aumentados com altas doses de estrógenos (50 microgramas diários) e o antidepressivo
tricíclico imipramina, não sendo clara a relevância desses casos para a clomipramina e
regimes de baixas doses de estrógenos. É recomendado o monitoramento da resposta
terapêutica dos antidepressivos tricíclicos com regimes de altas doses de estrógeno (50
microgramas diários), e o ajuste de dose pode ser necessário.
• O metilfenidato (ex. Ritalina) também pode aumentar as concentrações de
antidepressivos tricíclicos por inibir potencialmente seu metabolismo e uma redução da
dose do antidepressivo tricíclico pode ser necessária.
• Alguns antidepressivos tricíclicos podem potencializar o efeito anticoagulante de drogas
cumarínicas como varfarina, e isto pode se dar através da inibição de seu metabolismo
(CYP2C9). Não há evidência da capacidade da clomipramina em inibir o metabolismo
dos anticoagulantes, como a varfarina, entretanto, o monitoramento cuidadoso da
protrombina plasmática é aconselhável para essa classe de fármaco.
A administração concomitante de fármacos que induzem as enzimas do citocromo P450,
particularmente CYP3A4, CYP2C19 e/ou CYP1A2 pode acelerar o metabolismo e diminuir a
eficácia do ANAFRANIL.
• Indutores de CYP3A e CYP2C, como rifampicina ou anticonvulsivantes (ex. barbitúricos,
carbamazepina, fenobarbital e fenitoína) podem diminuir as concentrações de
clomipramina.
• Indutores conhecidos de CYP1A2 (ex. nicotina/componentes do cigarro) diminuem as
concentrações plasmáticas de fármacos tricíclicos. Em fumantes, as concentrações
plasmáticas de clomipramina no estado de equilíbrio (steady-state) estavam 2 (duas)
vezes diminuídas comparadas com não fumantes (não houve alterações na Ndesmetilclomipramina).
A clomipramina é também um inibidor in vitro (Ki = 2,2 microM) e in vivo da atividade de
CYP2D6 (oxidação da esparteína) e portanto, pode causar concentrações aumentadas de
compostos administrados concomitantemente que são primariamente depurados pelo
CYP2D6 em metabolizadores extensivos.

Superdosagem

Os sinais e sintomas de superdose com ANAFRANIL são similares aos relatados com
outros antidepressivos tricíclicos. Anormalidades cardíacas e distúrbios neurológicos são as
principais complicações. A ingestão acidental de qualquer quantidade por crianças deve ser
tratada como séria e potencialmente fatal.