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Adriblastina RD

Laboratório: Pfizer

Princípio ativo: Cloridrato de Doxorrubicina

Forma Farmacêutica

Nome comercial: Adriblastina® RD
Nome genérico: cloridrato de doxorrubicina.
Forma farmacêutica: pó liofilizado injetável.
Via de administração: INTRAVENOSA OU INTRAVESICAL.
Apresentações comercializadas:
Adriblastina® RD 10 mg ou 50 mg, pó liofilizado injetável, em embalagem contendo 1 frascoampola.

Composição

Cada frasco-ampola de Adriblastina® RD contém 10 mg ou 50 mg de cloridrato de
doxorrubicina.
Excipientes: metilparabeno e lactose monoidratada.

Indicações (ao Paciente)

Adriblastina® RD (cloridrato de doxorrubicina) tem sido usada com êxito para produzir
regressão em várias neoplasias (tumores malignos – cânceres), tais como carcinoma da
mama, pulmão, bexiga, tireóide e ovariano; sarcomas ósseos e dos tecidos moles; linfomas
de Hodgkin e não-Hodgkin; neuroblastoma; tumor de Wilms; leucemia linfoblástica aguda e
leucemia mieloblástica aguda. Adriblastina® RD tem proporcionado resultados positivos nos
tumores superficiais da bexiga por administração intravesical (aplicação dentro da bexiga)
após ressecção do tumor por via transuretral. Outros tumores sólidos têm respondido
também, mas o estudo destes até o presente momento é muito limitado para justificar
indicações específicas.

Reações Adversas

Os seguintes eventos adversos foram relatados em associação à terapia com doxorrubicina:
Infecções e infestações: infecção (doença causada por microrganismo: bactéria, vírus ou
parasita), sepse/septicemia.
Neoplasia benignas e malignas: leucemia linfocítica aguda, leucemia mielógena aguda.
Hematológico e linfático: leucopenia, neutropenia, anemia, trombocitopenia.
Imunológico: anafilaxia (tipo de reação alérgica grave).
Metabolismo e nutricional: anorexia (perda da fome), desidratação (diminuição da
quantidade de água no corpo), hiperuricemia.
Ocular: conjuntivite/ceratite (alteração do olho), lacrimejamento.
Cardíaco: taquicardia sinusal, taquiarritmias, bloqueios atrioventricular e de ramo (tipos de
alteração no ritmo cardíaco), insuficiência cardíaca congestiva (diminuição da função do
coração).
Vascular: hemorragias “ondas de calor”, flebite (inflamação, irritação da veia), tromboflebite
(flebite que evoluiu com a formação de um coágulo na veia impedindo a circulação do
sangue), tromboembolismo (formação de coagulo dentro da veia impedindo a circulação do
sangue), choque (alteração da função dos órgãos vitais).
Gastrintestinal: náusea/vômito, mucosite/estomatite, hiperpigmentação (escurecimento) da
mucosa oral (da boca), esofagite (irritação do esôfago – tubo que conecta a boca com o
estômago), dor abdominal, erosões gástricas (feridas no estômago), sangramento do trato
gastrintestinal, diarréia, colite (inflamação/irritação do intestino grosso).
Pele e tecido subcutâneo: alopecia (queda de cabelos), toxicidade local, rash
(aparecimento de manchas vermelhas no corpo)/coceira, alterações cutâneas,
hiperpigmentação (escurecimento) da pele e da unha, fotossensibilidade (lesões na pele
causadas pela exposição à luz), hipersensibilidade da pele irradiada (radiation recall
reaction), urticária (reação na pele com aparecimento de manchas vermelhas, que podem ser altas, e coceira), eritema acral, eritrodisestesia palmo-plantar (alteração da sensibilidade na palma das mãos e planta dos pés).
Renal e urinário: coloração avermelhada da urina por 1 a 2 dias após a administração do
fármaco.
Reprodutivo: amenorréia, oligospermia, azoospermia.
Geral: mal estar generalizado/astenia (sensação de mal estar com dor no corpo), febre,
calafrios.
Laboratorial: anormalidades eletrocardiográficas (exame que observa a função do
coração), reduções assintomáticas da fração de ejeção ventricular esquerda (quantidade de
sangue que é bombeado do coração para o corpo), alterações nos níveis de transaminases
(enzimas hepáticas).

Informações Técnicas (ao Médico)

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
Propriedades Farmacodinâmicas
Adriblastina® RD (cloridrato de doxorrubicina) de rápida dissolução é um antibiótico
antiblástico da classe das antraciclinas isolado de culturas de Streptomyces peucetius var.
caesius.
Este produto é solúvel em água para injetáveis e em solução salina fisiológica.
As propriedades citotóxicas da doxorrubicina sobre as células malignas e os efeitos tóxicos
em vários órgãos parecem estar relacionados à intercalação nas bases nucleotídicas e à
atividade da doxorrubicina de se ligar à membrana celular lipídica. A intercalação inibe a
replicação nucleotídica e a ação da DNA e RNA-polimerase. A interação da doxorrubicina
com a topoisomerase-II para formar complexos de DNA passíveis de clivagem parece ser
um importante mecanismo da atividade citocida do fármaco. A capacidade da doxorrubicina
de se ligar à membrana celular pode afetar uma variedade de funções celulares. A reação
de redução enzimática da doxorrubicina por uma série de oxidases, redutases e
desidrogenases dá origem a espécies altamente reativas do radical livre hidroxila. A
formação de radicais livres implica na cardiotoxicidade da doxorrubicina, devido à redução
do Cu(II) e do Fe(III) em nível celular. As células tratadas com doxorrubicina manifestaram
alterações nas características morfológicas associadas à apoptose ou morte celular
programada. A apoptose induzida por doxorrubicina pode ser um componente integral do
mecanismo de ação celular relacionado ao efeito terapêutico, à toxicidade ou a ambos.
Estudos em animais mostraram atividade em um espectro de tumores experimentais,
imunossupressão, propriedades carcinogênicas em roedores, indução de uma variedade de
efeitos tóxicos; incluindo toxicidade cardíaca progressiva e retardada, mielossupressão em
todas as espécies e atrofia para testes em ratos e cachorros.
Estudos Clínicos
A efetividade dos regimes quimioterápicos adjuvantes que contêm doxorrubicina para o
tratamento de câncer de mama precoce foi estabelecida baseada em dados coletados em
uma metanálise publicada em 1998 pelo Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group
(EBCTCG).
O EBCTCG usou os dados primários de estudos relevantes, publicados ou não, em estágios
precoces de câncer de mama e atualizações regulares destas análises. Os endpoints
primários dos estudos de quimioterapia adjuvante foram: sobrevida livre de tumor (SLT) e
sobrevida global (SG). As metanálises compararam a associação de ciclofosfamida,
metotrexato e 5-fluoruracila (CMF) com pacientes sem tratamento (19 estudos que incluiram
7523 pacientes) e CMF com regimes contendo doxorrubicina (6 estudos, 3510 pacientes). A
SLT e SG estimadas foram usadas para calcular o efeito da CMF em relação ao não
tratamento. A taxa de risco para SLT com CMF comparada com a opção de não realizar
quimioterapia foi de 0,76 (IC de 95%: 0,71-0,82) e a SG foi de 0,86 (IC de 95%: 0,80-0,93).
Seis estudos randomizados usados na metanálise do EBCTCG compararam os regimes
contendo doxorrubicina com o CMF. Foram avaliadas 3510 mulheres com câncer de mama
precocemente diagnosticados com envolvimento dos linfonodos axilares, cerca de 70% no
período pré-menopausa e 30% pós-menopausa. Até o momento da metanálise tinham acontecido 1745 primeiras recorrências e 1348 mortes. Os regimes contendo doxorrubicina
são efetivos e mantêm pelo menos 75% dos eventos adjuvantes do CMF. A taxa de risco
para a SLT (doxorrubicina: CMF) foi 0,91 (IC de 95%: 0,82-1,01).
O maior dos seis estudos usados para uma metanálise do EBCTCG era randomizado,
aberto e multicêntrico e avaliou aproximadamente 2300 mulheres (80% pré-menopausa e
20% pós-menopausa) com câncer de mama precocemente diagnosticado envolvendo
linfonodos axilares. Neste estudo, 6 ciclos convencionais de CMF foram comparados com 4
ciclos de doxorrubicina e ciclofosfamida (AC) além de 4 ciclos de AC com 3 ciclos de CMF.
Nenhuma diferença estatística significativa foi observada.
Propriedades Farmacocinéticas
Distribuição: a meia-vida de distribuição inicial de aproximadamente 5 minutos sugerindo
uma rápida distribuição tecidual de doxorrubicina, enquanto que a eliminação lenta dos
tecidos resultando em uma meia-vida terminal de 20 a 48 horas. O equilíbrio é atingido com
volumes entre 809 e 1214 L/m2 e indica a grande recaptação do fármaco nos tecidos. A
ligação da doxorrubicina e seu principal metabólito (doxorrubicinol) às proteínas plasmáticas
é de cerca de 74 a 76% e é independente da concentração plasmática de doxorrubicina ser
até 1,1 mcg/mL.
A doxorrubicina foi detectada no leite de uma paciente em período de lactação, atingindo o
pico de concentração no leite 24 horas após o tratamento, sendo aproximadamente 4,4
vezes maior que a concentração plasmática correspondente. A doxorrubicina foi detectável
no leite até 72 horas após a terapia com 70 mg/m2 de doxorrubicina administrada por
infusão intravenosa de 15 minutos e 100 mg/m2 de cisplatina por infusão intravenosa de 26
horas. O pico de concentração de doxorrubicinol no leite foi alcançado após 24 horas e foi
de 0,11 mcg/mL e a AUC até 24 horas foi de 9,0 mcg.h/mL, enquanto que a AUC para
doxorrubicina foi de 5,4 mcg.h/mL.
A doxorrubicina não atravessa a barreira hematoencefálica.
Metabolismo: a redução enzimática da posição 7 e a clivagem do açúcar daunosamina
resulta em agliconas que são acompanhadas da formação de radical livre; a produção local
desses, pode contribuir para a atividade cardiotóxica da doxorrubicina. A disposição do
doxorrubicinol (DOX-OL) em pacientes é limitada pela taxa de formação. A meia-vida
terminal do DOX-OL é similar a da doxorrubicina. A exposição relativa de DOX-OL, por
exemplo, a razão entre a AUC DOX-OL/ AUC doxorrubicina, comparada a da doxorrubicina,
varia entre 0,4 e 0,6.
Excreção: o clearance plasmático varia de 324 a 809 mL/min/m2 com predomínio do
metabolismo e excreção biliar. Aproximadamente 40% da dose aparecem na bile em 5 dias,
enquanto que somente 5 a 12% do fármaco e seus metabólitos aparecem na urina durante o
mesmo período de tempo. Após 7 dias, menos de 3% da dose foi recuperada na urina como
DOX-OL.
O clearance sistêmico de doxorrubicina é significativamente reduzido em mulheres obesas
com mais de 130% do peso corpóreo ideal. Ocorreu redução significativa no clearance sem
qualquer alteração no volume de distribuição em pacientes obesos, quando comparado a
pacientes normais com menos de 115% do peso corpóreo ideal (vide “Posologia – Outras
Populações Especiais”).
Farmacocinética em Populações Especiais
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14/06/06
Pediátrico: após a administração da dose de 10 a 75 mg/m2 de doxorrubicina em 60 crianças
e adolescentes variando de 2 meses a 20 anos de idade, o clearance de doxorrubicina
alcançou uma média de 1443 ± 114 mL/min/m2. Análises adicionais demonstraram que o
clearance em 52 crianças maiores que 2 anos de idade (1540 mL/min/m2) foi maior quando
comparado ao de adultos. Entretanto, o clearance em crianças menores que 2 anos de
idade (813 mL/min/m2) foi menor quando comparado ao de crianças mais velhas e
aproximou-se dos valores de clearance determinados em adultos (vide “Advertências” e
“Posologia”).
Geriátrico: nenhum ajuste de dose é recomendado baseado na idade, uma vez que a
farmacocinética em indivíduos idosos (≥ 65 anos) foi avaliada.
Sexo: um estudo clínico publicado envolvendo 6 homens e 21 mulheres sem qualquer
terapia primária com antraciclina, relatou um clearance médio significativamente maior no
homem comparado às mulheres (1088 mL/min/m2 versus 433 mL/min/m2). Entretanto, a
meia-vida terminal de doxorrubicina foi maior em homens do que em mulheres (54 versus 35
h).
Raça: a influência da raça na farmacocinética da doxorrubicina não foi avaliada.
Insuficiência Hepática: o clearance de doxorrubicina e doxorrubicinol foi reduzido em
pacientes com insuficiência da função hepática (vide “Posologia – Disfunção Hepática”).
Insuficiência Renal: a influência da função renal na farmacocinética da doxorrubicina não foi
avaliada.
RESULTADOS DE EFICÁCIA
Carcinoma de mama
Taxas de resposta de 60 a 80% foram alcançadas com esquemas quimioterápicos em
combinação (por exemplo: CMFP, FAC, CAP), enquanto o uso de agentes únicos produziu
respostas de 20 a 40%. Em mulheres com envolvimento nodal extensivo, o uso seqüencial
de doxorrubicina (4 ciclos) seguido por CMF (8 ciclos) foi superior à terapia alternada de
CMF (2 ciclos) e doxorrubicina (1 ciclo), em um total de 12 ciclos.
Adjuvância: a avaliação do tratamento em adjuvância utilizando o esquema AVCF
(doxorrubicina, vincristina, 5-fluoruracila e ciclofosfamida) em 336 mulheres com câncer de
mama em estágio II após 15 anos foi a seguinte: sobrevida livre de doença = 54% e
sobrevida global = 58%. O esquema utilizou doses de doxorrubicina (30 mg/m2), vincristina
(1 mg/m2), 5-FU (400 mg/m2) e ciclofosfamida (300 mg/m2), com ciclos a cada 28 dias por
um total de 6 ciclos. Embora pacientes com insuficiência cardíaca prévia tenham sido
excluídas do estudo, foi observada toxicidade cardíaca em 12 pacientes, sendo que 3
pacientes morreram devido a essa toxicidade. Com um acompanhamento mediano de 130
meses, mais da metade das pacientes estava viva e livre da doença.
Doença metastática: a análise dos dados de 1581 pacientes com câncer de mama
metastático (CMM) tratados com esquemas quimioterápicos contendo doxorrubicina, entre
1973 e 1982 no M.D. Anderson Cancer Center – EUA, revelaram uma taxa de resposta
completa (RC) de 16,6% e uma resposta parcial (RP) de 48,5%; a sobrevida mediana livre
de progressão (SLP) e a sobrevida mediana global (SG) foram respectivamente de 11,5 e
21,3 meses. Os pacientes que alcançaram RC tiveram SLP e SG de 22,2 e 41,8 meses,
respectivamente, enquanto que os pacientes que tiveram RP tiveram SLP e SG de 14 e 24,6 meses, respectivamente. Os principais esquemas utilizados envolveram: FAC (fluoruracila, doxorrubicina e ciclofosfamida), VAC + 5-FU (vincristina, doxorrubicina e ciclofosfamida),
FAI (fluoruracila, doxorrubicina e ifosfamida) ou a combinação desses agentes com bacilo
de Calmette-Guerin, levamisol, vitamina E ou terapia hormonal.
Em estudos clínicos de fase I, a terapia combinada de doxorrubicina e paclitaxel apresentou
taxas de resposta de 83% em mulheres com câncer de mama localmente avançado ou
metastático, com duração mediana de resposta de 9 meses. Esses dados foram
corroborados em um estudo fase II que avaliou essa combinação, com taxas de resposta
objetiva de 77%. Nesse estudo foram utilizadas doses de doxorrubicina de 50 mg/m2 e
doses de paclitaxel de 220 mg/m2, com ciclos sendo repetidos a cada 3 semanas. Um
estudo de fase III (n=262 pacientes) dessa associação comparada ao esquema FAC
demonstrou melhor sobrevida mediana, tempo para progressão da doença e taxa de
resposta com o esquema AP. Os dados de eficácia foram: tempo mediano para progressão
da doença: AP= 8,3 meses vs. FAC= 6,2 meses (p=0,034); sobrevida mediana: AP= 23,3
meses vs. FAC= 18,3 meses (p=0,013); resposta global: AP= 68% vs. FAC= 55% (p=0,032).
Os medicamentos foram administrados a cada 21 dias por 8 ciclos.
Em um estudo fase III, a associação de doxorrubicina + docetaxel (AT) foi superior ao
esquema AC (doxorrubicina + ciclofosfamida) em termos de tempo para progressão e
resposta global no tratamento de 1a linha do CMM. O esquema AT (doxo: 50 mg/m2 +
docetaxel: 75 mg/m2, a cada 3 semanas), comparado ao esquema AC (doxo: 60 mg/m2 +
ciclo: 600 mg/m2, a cada 3 semanas), apresentou tempo para progressão do tumor (TPT)
mediano de 35,9 semanas vs. 31,9 semanas (p=0,023); respostas globais de 59% vs. 47%
(p=0,009) e tempo para falha de tratamento (TFT) mediano de 25,6 semanas vs. 23,7
semanas (p=0,048). A sobrevida global não diferiu entre os grupos de tratamento (22,5
meses com AT e 21,7 meses com AC).

Pulmão
O esquema de tratamento AVE (doxorrubicina, vincristina e etoposídeo) foi mais efetivo que
o esquema CAV (doxorrubicina, vincristina, ciclofosfamida) no tratamento do câncer de
pulmão de pequenas células. O esquema AVE produziu respostas globais de 76% vs. 61%
com o regime CAV e respostas completas de 51% vs. 32%, respectivamente. A toxicidade
também foi menor nos pacientes tratados com o regime AVE.
A combinação de etoposídeo (102 mg/m2), doxorrubicina (40 mg/m2) e vincristina (1,4
mg/m2) (com irradiação suplementar) produziu resposta completa ou parcial em 47 de 63
pacientes (74%) com câncer de pulmão de pequenas células. A sobrevida mediana foi de 12
meses nos pacientes com doença limitada e de 6 meses em pacientes com doença
extensiva, e a taxa de sobrevida em 2 anos foi de 26% em pacientes com doença limitada.
Bexiga
Terapia neo-adjuvante: em um estudo randomizado de fase III com pacientes com
carcinoma de bexiga de células transicionais, a utilização de 3 ciclos de quimioterapia
contendo metotrexato, vinblastina, doxorrubicina e cisplatina (MVAC) antes da cistectomia
produziu uma sobrevida mediana de 74,7 meses comparado com 43,2 meses em pacientes
submetidos apenas a cistectomia (p=0,044). Em outro estudo, a associação do esquema
MVAC com cirurgia foi benéfica em pacientes com câncer de bexiga localmente avançado.
Nesse estudo, 44 pacientes receberam quimioterapia seguida por cistectomia radical caso o
tumor respondesse à quimioterapia: foram observadas respostas completas em 34% dos
pacientes (grupo T0) e ausência de resposta foi observada em 66% dos pacientes (grupo
T+). Após 48 meses, 50% dos pacientes no grupo T0 estavam vivos comparados com 27%
no grupo T+.
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14/06/06
Terapia adjuvante: em um estudo clínico randomizado com 443 pacientes com carcinoma de
bexiga transicional superficial, o tratamento com ressecção transuretral + quimioterapia
adjuvante com doxorrubicina ou etoglicida foi mais efetivo que a ressecção transuretral
isoladamente. Os pacientes receberam a doxorrubicina por instilação intravesical (50 mg) 3
a 14 dias após a ressecção transuretral. O tempo para recorrência foi significativamente
maior no grupo que recebeu a doxorrubicina comparado com a ressecção transuretral
isoladamente (após 3 anos: 56% sem recorrência no grupo da doxorrubicina vs. 29% sem
recorrência no grupo sem tratamento). Não houve diferença entre os grupos com relação à
progressão para invasão muscular, aumento da categoria do tumor ou sobrevida global.
Doença metastática: o esquema MVAC (contendo doxorrubicina) apresentou taxas de
resposta completa de 30 a 40% em pacientes com câncer de bexiga metastático. Alguns
estudos demonstram taxas de sobrevida de 14,8 meses nesse cenário de tratamento.
Tireóide
O uso de doxorrubicina + estreptozocina alternado com 5-FU + dacarbazina produziu 15%
de resposta parcial e 50% de taxa de estabilização da doença no tratamento de tumores de
tireóide medular avançado rapidamente progressivo. Cerca de 15% dos pacientes
apresentaram resposta tumoral parcial com duração mediana de 27 meses, enquanto 50%
dos pacientes apresentaram estabilidade da doença durante uma média de 23 meses. A
mortalidade global após 25 meses de acompanhamento foi de 35%.
Carcinoma Ovariano
Um esquema de tratamento utilizando hexametilmelamina, ciclofosfamida, cisplatina e
doxorrubicina em ciclos, a cada 4 semanas (HCAP), produziu uma resposta objetiva em 53
de 55 pacientes (96%) com carcinoma epitelial de ovário avançado. Tumores residuais
limitados (diâmetro do tumor de 3 cm ou menos) estavam presentes em 20 pacientes após a
cirurgia citorredutora inicial. A sobrevida mediana foi de 45 meses, com 10 pacientes (18%)
permanecendo livres de recorrência com 83 e 108 meses após o início do tratamento.
Em outro estudo clínico, o regime CAP (ciclofosfamida, doxorrubicina, cisplatina) foi superior
ao esquema CP (ciclofosfamida e cisplatina) ou ao uso de cisplatina isolado em termos de
resposta em câncer de ovário avançado. Esse esquema (CAP), entretanto, não se mostrou
superior a esses outros esquemas em termos de resposta patológica completa, sobrevida
global ou sobrevida livre de doença. Adicionalmente, a toxicidade (principalmente
mielossupressão) foi maior com o regime CAP.
Sarcomas Ósseos
Um estudo comparando a utilização do esquema doxorrubicina + cisplatina com um
esquema complexo com várias drogas quimioterápicas (envolvendo vincristina, metotrexato,
ácido folínico, doxorrubicina, bleomicina, ciclofosfamida e dactinomicina) não mostrou
diferenças de sobrevida entre os tratamentos. A quimioterapia foi utilizada no pré e no pósoperatório,
em esquemas variados nos 2 regimes de tratamento. A sobrevida mediana foi de
64,9% em 3 anos e de 55,2% em 5 anos em ambos os grupos; a sobrevida livre de
progressão foi de 47,0% em 3 anos e 43,7% em 5 anos em ambos os grupos. Além disso, o
perfil de toxicidade foi similar em ambos os grupos.
Sarcoma de Partes Moles
Os resultados de um estudo de fase II (n=20) com sarcoma de partes moles avançado ou
metastático indicaram que o tratamento com uma combinação de vincristina, adriamicina e
ciclofosfamida (VAC) alternado com ifosfamida e etoposídeo (IE) produziu uma taxa de
resposta de 45%, com sobrevida mediana de 10 meses em todo o grupo e de 14 meses nos
pacientes responsivos. Os estudos que avaliaram a utilização de doxorrubicina como a
antraciclina do esquema não demonstraram diferenças em termos de controle da doença
local, sobrevida livre de metástases, sobrevida livre de doença ou sobrevida global.
Entretanto, um subgrupo de pacientes com sarcoma de tronco teve melhora na sobrevida
livre de doença.
Linfomas de Hodgkin/ Não-Hodgkin
A doxorrubicina está incluída em diversos regimes quimioterápicos utilizados no tratamento
de linfoma não-Hodgkin. Também está incluída nos regimes de escolha para linfoma de
células grandes e linfoma de Burkitt. Em linfomas não-Hodgkin, os esquemas
quimioterápicos em associação (entre eles o CHOP: ciclofosfamida, doxorrubicina,
vincristina e prednisona) mostraram prolongada sobrevida livre de progressão em até 37%
dos pacientes. O esquema CHOP ainda é considerado o padrão de tratamento, visto que
outros regimes com fármacos mais tóxicos não demonstraram melhora dos parâmetros de
sobrevida.
Neuroblastoma
Em crianças com neuroblastoma estágio III, maiores de 1 ano de idade, foi observada
melhora de sobrevida com tratamento intensivo multimodal. Além da cirurgia e radioterapia,
foi utilizada quimioterapia com MADDOC (mecloretamina, doxorrubicina, cisplatina,
dacarbazina, vincristina e ciclofosfamida) ou cisplatina + ciclofosfamida para indução
seguida por MADDOC. Nesses casos, foi obtida sobrevida livre de eventos em 72% dos
pacientes após um acompanhamento médio de 85 meses.
Tumor de Wilms
Em tumores com estágios II e III, o tratamento recomendado envolve nefrectomia +
quimioterapia com esquema VACA (vincristina, dactinomicina com ou sem ciclofosfamida,
com ou sem doxorrubicina), sendo esse esquema o padrão de tratamento para esse tipo de
tumor.
LLA/LMA
Em adultos com LLA (leucemia linfoblástica aguda), a taxa de remissão clínica melhorou de
75% (histórica) para 90% com a adição de doxorrubicina ao esquema contendo vincristina e
prednisona. Além disso, a adição de doxorrubicina elevou a sobrevida de menos de 1 ano
para uma média de 31 meses.
Em LMA (leucemia mielógena aguda), a combinação de etoposídeo, citarabina,
doxorrubicina e 6-tioguanina foi efetiva, com taxa de remissão completa em 94% dos
pacientes abaixo dos 50 anos e 75% em pacientes acima dos 50 anos (associado à curta
duração da terapia para esse grupo de pacientes). As taxas de remissão para LMA primário
foram de 86% e para a recidiva de LMA foram de 83%. Esse regime mostrou-se efetivo na
LMA primária ou reincidente.
Em outro estudo, um esquema com 5 fármacos (doxorrubicina, citarabina, tioguanina,
prednisona e vincristina) resultou em remissão completa em 82% dos pacientes com LMA
aguda sob indução inicial e em 67% dos pacientes submetidos à reindução. O tempo
mediano para remissão foi de 32 dias.

Carcinogênese, Mutagênese e Distúrbio da Fertilidade
A doxorrubicina foi genotóxica em uma bateria de testes in vivo e in vitro. Um aumento da
incidência de tumores mamários foi relatada em ratos, e uma tendência a atraso ou parada
de maturação folicular foi observada em cadelas.
A doxorrubicina foi tóxica a órgãos reprodutivos masculinos em estudos com animais,
produzindo atrofia testicular, degeneração difusa dos túbulos seminíferos e hipospermia.

Contra-Indicações

Adriblastina® RD (cloridrato de doxorrubicina) é contra-indicada a pacientes com
hipersensibilidade (alergia) à doxorrubicina, outras antraciclinas, antracenedionas ou a
qualquer componente da fórmula.
Também é contra-indicada nos seguintes casos:
Uso Intravenoso (dentro de uma veia)
- mielossupressão (redução da atividade da medula óssea, órgão que produz células
sanguíneas) persistente;
- insuficiência hepática (alteração da função hepática a níveis insuficientes para o
funcionamento adequado do organismo) grave;
- insuficiência miocárdica (alteração da função do músculo cardíaco a níveis insuficientes
para o funcionamento adequado do organismo) grave;
- infarto do miocárdio (necrose – morte – das células do músculo cardíaco devido à
diminuição da quantidade de sangue/oxigênio por obstrução da artéria cardíaca) recente;
- arritmias (alteração no ritmo de batimentos do coração) graves;
- tratamento prévio com doses máximas cumulativas de doxorrubicina, daunorrubicina,
epirrubicina, idarrubicina e/ou outras antraciclinas ou antracenedionas (vide "Advertências");
Uso Intravesical (diretamente dentro da bexiga)
- infecções do trato urinário;
- inflamação da bexiga;
- hematúria.

Posologia

Adriblastina® RD é um medicamento de uso restrito a hospitais. O esquema posológico e o
plano de tratamento deverão ser determinados exclusivamente pelo seu médico, de acordo
com o tipo de neoplasia e a resposta ao tratamento. Para maiores informações sobre a
posologia deste medicamento, consulte seu médico ou a bula específica para o profissional
de saúde.

Dose Omitida
Como esse é um medicamento de uso exclusivamente hospitalar, o plano de tratamento é
definido pelo médico que acompanha o caso. Caso o paciente falte a uma sessão
programada de quimioterapia com esse medicamento, ele deve procurar o seu médico para
redefinição da programação de tratamento.

Uso em idosos, crianças e outros grupos de risco

As crianças apresentam risco aumentado de desenvolverem cardiotoxicidade (toxicidade do
coração) tardia. Recomenda-se acompanhamento com avaliação periódica das funções
cardíacas para monitoração dessa possibilidade. A doxorrubicina, como componente de
regimes quimioterápicos intensivos a pacientes pediátricos, pode contribuir com o distúrbio de crescimento pré-puberal (estirão de crescimento pré-adolescência). Pode também contribuir com prejuízo das gônadas (testículos e ovários), o que é geralmente temporário.

Interações Medicamentosas

A doxorrubicina pode ser associada a outros fármacos citotóxicos. Ao utilizá-la como parte
de esquemas quimioterápicos que combinem fármacos de efeitos farmacológicos
semelhantes (por ex., citotoxicidade), é provável que ocorra toxicidade aditiva (ou seja,
aumento da toxicidade). Esta toxicidade aditiva deve ser levada em consideração
especialmente com relação à medula óssea e a efeitos gastrintestinais (vide “Advertências”).
O uso conjunto de doxorrubicina com outros fármacos considerados cardiotóxicos (por ex.,
5-fluoruracila e/ou ciclofosfamida) bem com o uso concomitante de outros compostos
cardioativos (que agem no funcionamento do coração) (por ex., bloqueadores do canal de
cálcio) necessitam de monitoração sobre a função cardíaca durante o tratamento. A
doxorrubicina é amplamente metabolizada pelo fígado. Qualquer medicamento que possa afetar a função hepática também pode afetar o metabolismo, a farmacocinética, a eficácia
e/ou a toxicidade da doxorrubicina.
O paclitaxel (outro quimioterápico que pode ser utilizado em combinação com a
doxorrubicina) pode causar aumento das concentrações no sangue da doxorrubicina e/ou de
seus metabólitos (derivados) quando ele é administrado antes da doxorrubicina. Certos
estudos indicam que este efeito é menor quando a antraciclina é administrada antes do
paclitaxel.
NÃO HÁ CONTRA-INDICAÇÃO RELATIVA A FAIXAS ETÁRIAS.
INFORME AO MÉDICO OU CIRURGIÃO-DENTISTA O APARECIMENTO DE REAÇÕES
INDESEJÁVEIS.
INFORME AO SEU MÉDICO OU CIRURGIÃO-DENTISTA SE VOCÊ ESTÁ FAZENDO
USO DE ALGUM OUTRO MEDICAMENTO.
NÃO USE MEDICAMENTO SEM O CONHECIMENTO DE SEU MÉDICO. PODE SER
PERIGOSO PARA SUA SAÚDE.

Superdosagem

A superdose aguda de doxorrubicina pode causar efeitos tóxicos gastrintestinais
(principalmente mucosite), mielossupressão grave (principalmente leucopenia e
trombocitopenia) e alterações cardíacas agudas.
O tratamento da superdose consiste na hospitalização de indivíduos mielossuprimidos, com
administração de antimicrobianos, transfusão plaquetária e de granulócitos e tratamento
sintomático da mucosite. A superdose crônica com doxorrubicina aumenta o risco de
cardiomiopatia e ICC (insuficiência cardíaca congestiva); o tratamento consiste na
administração de medicamentos que visam à melhora da função do coração.
Caso ocorra superdose do medicamento, procure auxílio médico imediatamente.